2000年一个春意盎然的日子，美国普渡大学生物化学系博导Ronald Somerville教授，像往常一样开着奥迪轿车在公路上风驰电掣。教授的表情却略显凝重，车里坐着他的得意门生赵世民博士。教授忍不住规劝学生：“真的要进日用消费品企业吗，你是为科研而生的。”彼时，刚毕业的赵世民博士拿到哈佛、斯坦福和耶鲁的博士后offer，却决定进入医药产业之外的企业。他微笑回答老师：“您放心，我只希望体验一段不一样的人生，从企管工作中训练思维导向性能力，最多五年我一定会回科研院所。”

赵世民教授（左）与其博导Ronald Somerville教授（右）合影

赵世民博士没有食言，2006年他便回到国内复旦大学潜心科研。多年来他带领团队，在全球范围内实现了蛋白质组学和代谢研究领域多项重磅原创突破：蛋白乙酰化全局调控人体代谢酶，将中国人的名字写入国际著名本科生化教材；代谢物2HG累积多通路引发神经胶质瘤与白血病，为国际权威肿瘤生物学增添新的内容。就在11月30日，他的团队在《Cell Metabolism》杂志上再度发表突破性蛋白质代谢研究成果，创造性地揭示了细胞内各种氨基酸丰度的感知信号传导通路，填补了蛋白质代谢平衡网络巨大的认知空白。

而今已是国家蛋白质重大研究计划首席科学家的赵世民教授坦言，自己从小或许并不是最用功的学生，但发散性思维和企管工作的经历，让自己一直钟情于回答有趣、独创、前瞻、与社会息息相关的科学问题。多年的灵感与努力为他赢得了许多荣誉称号，包括成果先后入选中国科学十大进展，中国高校十大科技进展，教育部自然科学一等奖、谈家祯生命科学创新奖和2013年药明康德生命化学研究奖等等。让我们从他的科研成果中，感受生命科学的脉动之旅！

蛋白质是多种组织细胞及活性物质的基本组分（图片来源：NIH官网）

赖氨酸氨酰化：感知氨基酸变化的神奇通路

药明康德： 请您介绍一下发表的最新成果，以及这项成果对于研究蛋白质在人体内代谢研究的意义。

赵世民教授：在当代社会，营养失衡的现象越来越普遍，表现形式有三种：摄入的各种营养物质普遍过剩，也是我们常常说的吃得太多；第二种是食用了有毒、变质的物体；最后一种则最为隐形，即某类物质摄入过剩，但其他物质则摄入不足，从而造成人体营养吸收的比例失调。这三种情况都会导致疾病，但无疑第三种情况其实最为普遍，而且对身体造成的危害最容易被忽视。

蛋白质是生命的物质基础，既是细胞的构成组分，也参与着所有新陈代谢的重要活动。婴儿因为消化系统发育不成熟，且母乳含有多种物质能抑制蛋白质被分解，所以婴儿机体可通过胞吞方式直接吸收母乳中的抗体和其他蛋白质。但成年人已具有强大的消化酶体系，所以摄入蛋白质其实无法以原本构象将其吸收，所有外源性蛋白质在人体内的代谢，其实是氨基酸的代谢过程。

婴儿食用母乳可以直接吸收蛋白质，成年人只能以氨基酸方式代谢外源性蛋白质（图片来源：Pixabay)

然而人体内含有20种天然氨基酸，所以氨基酸代谢合成显然比葡萄糖复杂。另外人类已经认识到胰岛素、胰高糖血素等多种激素对于糖、脂、胆固醇等大分子的感受、代谢调控作用，细胞内氨基酸的丰度感知通路却一直是未解之谜。我们的最新研究成果就是为了回答氨基酸代谢的基础问题，并且相信这个成果有重要的转化前景。

通过持续五年的研究，我们发现了一种神奇的细胞间信号转导通路，而氨基酸tRNA合成酶正是感知细胞内各种氨基酸丰度的哨兵。人体内所有天然氨基酸活化过程中，都会产生一种代谢物——氨酰AMP（单磷酸腺苷），该物质可以使赖氨酸发生氨酰化。然后构象改变的赖氨酸将特定氨基酸丰度超标的信号，传递给外部的信号网络。这种氨酰化是可逆的动态修饰，一旦细胞内的特定氨基酸丰度下降，则氨酰基可以随时从赖氨酸移除。

丰度超标的氨基酸活化终止，中间代谢物使赖氨酸发生氨酰化（图片来源：赵世民课题组）

药明康德：氨酰AMP是氨基酸活化，即氨基酸结合转运RNA（tRNA）过程中产生的中间代谢物。那么丰度超标的氨酰AMP与赖氨酸结合，与氨基酸活化的过程有哪些具体联系？

赵世民教授：氨基酸脱去羟基会形成氨酰，而人体内20种天然氨基酸与相应的转运RNA结合，是因为人体内有20种相应的氨酰-tRNA合成酶（aaRS）。这类蛋白酶虽然不能100%区分带有同义密码子的同工tRNA，但可以高度敏感地区分不同的氨基酸。它们会促进氨基酸产生中间代谢物氨酰-AMP，继而形成氨基酸-AMP-aaRS三联复合体，并最终转化为氨酰-tRNA复合体进入核糖体参与合成肽链。

我们的研究则发现了氨酰-tRNA合成酶（aaRS）的新功能，即该蛋白酶也是相应氨基酸的氨酰转移酶。如果特定的氨酰AMP丰度超量，则不再进入氨基酸活化的后续步骤，而是与赖氨酸结合；但当该氨基酸丰度下降，则赖氨酸氨酰化会解除。

这也证明氨基酸除了充当蛋白质合成原料以及神经递质，同时也可以调控细胞间信号通路。其实过去也有学者证明了氨基酸及其代谢物对于身体信号调控的重要性。比如，亮氨酸可以激活mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，丝氨酸-丝氨酸激酶）信号通路，并可能引发细胞异常增长。再比如，谷氨酰胺代谢在多种肿瘤中异常升高，为癌细胞生长提供能量、稳定的氧化还原环境和大分子合成底物，从而抑制癌细胞凋亡。所以mTORC抑制剂以及抑制谷氨酰胺代谢都可以作为抗癌的治疗手段。

mTOR1上游的氨基酸感知信号通路 [ Wolfson, R. L., & Sabatini, D.

非核蛋白乙酰化的“新大陆”

药明康德：您曾在全球范围内开创性地发现了代谢酶的乙酰化调控机制，从而开辟了代谢调控研究新领域。请您介绍一下相关的研究成果。

赵世民教授：乙酰化最早在细胞核中的组蛋白内发现，组蛋白富含带有正电荷的精氨酸与赖氨酸，会与带有负电荷的DNA紧密结合，不利于DNA转录。而组蛋白某一区域如果发生乙酰化，则该区域赖氨酸残基的正电荷会被中和，从而使组蛋白与DNA结合变得疏松，有利于相关区域被暴露的DNA基因转录。之后不少被乙酰化修饰的非核蛋白被发现，包括转录因子、激素受体、癌蛋白等等。

但总体来说蛋白质乙酰化的研究进展比较缓慢，因为蛋白质发生乙酰化前后的分子量变化很小，而且乙酰基团缺乏可以被大规模检测的明显化学特性。我们团队利用自制的高亲和力抗乙酰化赖氨酸抗体，富集纯化乙酰化底物蛋白，并结合高分辨率的质朴鉴定技术，发现了人体肝细胞内超过1000个乙酰化蛋白。这是一个跨越式的发现，因为此前学术界仅仅鉴定出肝细胞内的76个乙酰化蛋白。除了在人体肝细胞内的发现，我们也同步对沙门氏菌进行乙酰化鉴定。通过人体组织与简单原核生物的实验，我们发现了非核蛋白乙酰化的许多惊人特点。

首先，从原核细胞到人体细胞的演进跨越了数十亿年，但乙酰化进化过程却非常保守。其次，几乎所有重要的代谢酶都可以被乙酰化修饰，肝脏等代谢器官的代谢酶乙酰化程度尤其突出。但更让人感到惊叹的是，不同代谢通路和不同疾病患者体内的蛋白质乙酰化具有高度特异性；而且乙酰化可以在全局动态调控多种代谢酶活力，以不同的乙酰化模式调控代谢流在各条代谢通路之间的分布，从而帮助机体迅速适应所处的生存环境和生长阶段。我相信全新发现的乙酰化蛋白无疑开拓了这个领域的新大陆，乙酰化对于机体代谢酶的广泛、动态、特异性、反馈性调节，无疑为药物新靶点开发和靶向药物的药理机制阐明提供了重要理论支撑。

赵世民教授的论文曾登上《科学》杂志

药明康德：除了从宏观层面发现乙酰化对代谢网络的广泛调控，您的团队还针对特定代谢酶的乙酰化作用进行了研究。PEPCK1作为人体内糖异生过程的关键酶，一直被研究代谢的学者关注。请您谈谈PEPCK1乙酰化与人体血糖水平调控之间的关联。

赵世民教授：在人体内，氨基酸等非糖类物质转化为葡萄糖的过程叫做糖异生，PEPCK1（Phosphoenolpyruvate carboxykinase, 磷酸烯醇式丙酮酸碳羧化酶）是一种细胞内控制糖异生的关键代谢酶。正常的PEPCK1通路可以弥补葡萄糖浓度不足，并避免因此造成的大脑等脏器损伤。但如果PEPCK1的活性过高，则会导致血糖浓度上升而诱发糖尿病。通过三年多的研究，我们发现人体正是通过PEPCK1的乙酰化程度来对接血糖水平，如果葡萄糖浓度较高则乙酰化PEPCK1会结合一种泛素链接酶而使自己被降解，于是糖异生会被抑制并预防糖尿病产生。

糖代谢不仅对于人体血糖稳态维持至关重要，复杂多变的糖代谢模式也是癌细胞得以快速增殖或显著凋亡的重要靶点。正常细胞的糖代谢途径主要是有氧磷酸化，而肿瘤细胞即使在有氧状态下仍会利用无氧糖酵解，来加速葡萄糖摄取以及乳酸堆积。所以反向促进乳酸向葡萄糖转变的糖异生过程，在抗癌研究领域可谓独辟蹊径。因此阐明PEPCK1活性分子调控机制，了解与PEPCK1相关的乙酰化酶、去乙酰化酶和泛素链接酶功能，对于很多重大疾病研究都有重要指导作用意义。不少学者在该机制的研究基础上，已经实现了一些糖尿病和癌症治疗的新突破。

PEPCK1乙酰化可调节糖异生过程（图片来源：《Molecular Cell》杂志）

吃不胖“瘦素”的迭代曙光

药明康德：除了非核蛋白乙酰化领域的发现，您还发现人体代谢中间产物直接致癌的证据。请您介绍一下这项发表在顶级肿瘤期刊《Cancer Cell》之上的成果。

赵世民教授：新陈代谢指的是生物体与环境之间的物质交换，以及体内物质和能量的自我更新：其中消化和吸收为同化作用，营养物质降解和能量释放为异化作用。中间代谢物是有机大分子的合成原料和分解后产物，可以包括氨基酸、核苷酸、糖基、无机物等小分子。过去大家认为代谢只是营养物质分解的产物以及能量生成、生物合成的原料，但现在人们已经认识到代谢物的生物调控功能，它们可以参与细胞的正常生长、发育、繁殖。

而且人类至今未能攻克的复杂疾病，包括糖尿病、癌症、心脑血管疾病等，无一例外都与代谢物失调相关。比如糖尿病的诱因之一，便是过量葡萄糖无法通过三羧酸循环转化二氧化碳、水和能量，而是游离在血液中长期提升血糖浓度甚至从尿液排出。而肿瘤也是由于代谢不平衡产生的疾病，过去已经有学者证明琥珀酸脱氢酶（SDH）和富马酸水合酶（FH）突变会导致癌症，但大家仍不清楚这些代谢酶底物以及相关反应产物的变化如何致癌。

过去有学者证实异柠檬酸脱氢酶突变后，人体细胞内会生成并累积垃圾代谢物2-羟基戊酸（2HG），但它可能导致神经胶质瘤和白血病的致癌机制尚不明确。我们的研究证明2HG累积可直接抑制组蛋白去甲基化酶、DNA去甲基化酶等多个重要双加氧酶，而组蛋白甲基化水平失衡是高危致癌因素，且双加氧酶更可以控制多种细胞功能。如果双加氧酶家族活性降低，会改变细胞增殖和生长方式并诱发肿瘤。这可谓单一代谢物累积导致癌症的经典案例。

瘦素作用很多，并非单纯使人释放过剩能量的致瘦激素

药明康德：除了学术研究之外，还有哪些爱好对您的职业生涯有过深远的影响？您对于自己未来的研究方向又有哪些期待和展望？

赵世民教授：除了学习，我在大学时就爱上了桥牌和围棋，协和医科大学曾组织包括我在内的九名围棋爱好者对弈著名棋手聂卫平。让人惊叹的是，聂卫平同时对阵九人，仍以绝对优势完胜所有对手。作为普通爱好者，我们难以匹敌专业棋手的功力，但我觉得这两项启智爱好都非常锻炼人的逻辑能力和意志力。

谈到对未来的科研展望，其实我们现在已经在酝酿非常重要的实验。多年前，当人们刚刚发现瘦素（leptin）时，曾认为找到了逆转营养过剩和多种代谢性炎症的曙光；然而之后人们渐渐认识到，瘦素并非单纯使人释放过剩能量的致瘦激素。但超重和营养过剩无疑是全人类在当代面临的严峻挑战，所以科研人员渴望找到真正的迭代“瘦素”，改善人类营养失衡的局面。

目前我们已经发现了可以增强胰岛素敏感性的有效物质，并且在小鼠实验水平上有了一定成果：通过服用特殊药物，超量饮食的肥胖小鼠可以减重30%左右且精力旺盛，健康状况良好。我们的研究与含有亚麻酸的深海鱼油相关，这种保健品多年来为不少人所热衷追捧，但是它的疗效与副作用却仍有许多未知之处。我们希望在今后的研究中完整地阐明相关物质的代谢机制，更希望在既有保健品的分子结构基础上扬长避短，设计全新、无毒的化合物，以改善全民的营养失衡状况。这不仅具有广阔的市场前景，更是提升庞大老龄化人口生存质量的一剂强心针。

在学习和研究的过程中，我一直认为世上并没有神化的学霸，科研人员也不应迷信某个阶段性成果。只有对继承与创新并重发展，才能不断拓展生命科学的地平线！