多肽氨基酸序列分析(抗感染药物“药荒”时代谁会成为拯救者？)

多肽氨基酸序列分析

抗生素时代的终结

抗感染药物进入“药荒”时代

1928年，英国细菌学家亚历山大·弗莱明发现点青霉菌的一种分泌物能抑制葡萄球菌，将其命名为青霉素。这一重大发现，带动了抗生素家族的诞生，也开创了人类用抗生素治疗细菌感染的新纪元。

然而半个世纪后，抗生素危机出现。由于作用机制的局限，叠加乱用和过量使用，导致细菌耐药问题愈发严重，抗生素无法对抗的耐药菌层出不穷。而1978年至今的40年里，尚无全新机制抗感染药物问世。昔日抗生素巨头辉瑞、礼来等也因传统路子行不通，不再把资金投向抗生素研究，甚至把抗生素部门彻底砍掉。

全球陷入了抗感染药物“药荒”，这导致每年全球约有70万人死于耐药菌感染。世界卫生组织警告，以目前的速度计算，如果没有能够替代现有抗生素的新型抗感染药物出现，到2050年每年会有1000万人死于耐药菌感染。这一数字超越了IARC报告的2020年全球因癌症死亡的996万人。

2017年，世界卫生组织公布了急需新型抗感染药物的12种耐药菌。其中，危险级别包括碳青霉烯耐药性的鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌；高度耐药性级别包括粪肠杆菌、金黄色葡萄球菌、幽门螺旋杆菌、弯曲杆菌、沙门氏杆菌、淋球菌。

高度耐药性级别中，仅金黄色葡萄球菌就杀伤力巨大。临床数据显示，金黄色葡萄球菌普遍存在于糖尿病足患者的感染组织中。由于该细菌具有多重耐药性，一旦感染难以控制，轻则截肢，重则失去生命。

有统计显示，我国因糖尿病足截肢人数占到总截肢人数（包括“糖足”截肢、外伤截肢、肿瘤截肢等等）的30%。2015年全国因糖尿病足引起的截肢患者超过200万。据南京大学医学院附属鼓楼医院专家研究分析，全球糖尿病足平均患病率为6.3%。依此计算，全球糖尿病足患者超过4.7亿。

而属危险级别的鲍曼不动杆菌则成为医院感染的主要来源，重点分布于重症监护室、血液、移植、烧伤等病房，会引起医院获得性肺炎尤其是呼吸机相关性肺炎、菌血症、尿路感染、脑膜炎等。

全球医生们担心，如果不及时研发出新的抗感染药物来对抗越来越多的耐药菌，不久的将来，一个简单的门诊外科手术也会因细菌感染而致命。

医学界为此展开了努力探索。中国也采取了相应措施，自2011年起便接连出台政策对临床滥用抗生素进行专项整治；2019年要求二级以上医院尽快成立“慢性创面科”，提高创面治疗水平；2020年，《生物安全法》把支持应对微生物耐药的基础研究和科技攻关列入国家法律。

然而，时至今日，仍未能出现一款新机制的重磅抗菌药扭转困局。

挑战者陈育新

2007年，远在大洋彼岸的华人陈育新怀揣初心，带着他的抗菌肽专利回国，随后创办普莱医药，开始了一场新机制抗菌药的挑战，“中国抗生素滥用情况比较严重，耐药菌药物需求更加强烈。作为一名中国学子，我希望以一己之长为祖国做些事情”。

陈育新是吉林长春人，1998年自吉林大学毕业后，先后前往加拿大阿尔伯塔大学、美国科罗拉多大学攻读博士、博士后。期间，陈育新跟随导师——著名多肽专家、加拿大皇家科学院院士罗伯特·霍金斯从事抗菌肽研究，并取得成果，“通过对多肽氨基酸序列的设计，改变α-螺旋二级结构，我们把它的成药性提高100倍，极大增加了药物药效及安全性”，陈育新介绍。

2006年，陈育新在国际上首次提出针对α-螺旋抗菌肽的“细胞膜区分机理”，并成功获得候选成药分子PL-5。

与抗生素作用于易变异的细菌中某个酶的机理不同，“细胞膜区分机理”主要攻击细菌的细胞膜。

“虽然细菌阳性菌和阴性菌之间的细胞壁可能完全不同，但它们的细胞膜是一致的，在细菌46亿年的进化史中，细胞膜的结构从来没有发生变化”，陈育新进一步解释：“所以抗菌肽攻击的是细菌普遍存在的结构，同时也是高度保守的结构，破坏细菌的细胞膜来达到抗菌效果，且不会产生耐药性。更关键的是，它比现有的抗生素更加广谱，具有杀菌快速、毒副作用小、无免疫原性等优点。”

普莱医药实验数据显示，用低于致死量的现有抗生素喂养细菌，4-5代后细菌就产生耐药性；而同样的方式用抗菌肽进行处理，直到15代后，抗菌肽的最低抑菌浓度（MIC）仍然保持不变。

尽管作用机理被看好，全球科学界认为抗菌肽最有希望全面替代抗生素。但由于是first-in-class新药，陈育新相当于进入无人区探索，在产业化道路上面临着技术上的重重挑战，“没有太多前人经验可以参考，所有东西都是自己摸着石头过河。举个例子，原料药做成制剂，是做成药片、胶囊、注射剂，还是外用的喷雾剂或乳膏？”

多肽具有很多优点——成药性强，活性高，特异性好，毒性反应相对较弱，不易蓄积，药物交叉反应少等。但多肽药物也普遍存在稳定性较差的不足，最容易成功的制剂是注射液。

但是针对创面感染，很多创面组织下的血管呈现栓塞现象，全身给药无法有效控制感染，陈育新将PL-5定位为可直接应用于创面感染的外用喷雾剂。

攻关的过程相当不易，“光做制剂，我们就花了差不多三年，最多的一个月用了1000多只小白鼠,经历了上千次实验失败才最终成功……”回忆起频频失败的经历，陈育新言语间仍略带苦涩。

期间，陈育新团队有幸得到昔日导师罗伯特·霍金斯教授和全球顶尖细胞膜蛋白及多肽专家哈特穆特·米歇尔（Hartmut Michel）教授的指点，使研发进程得以加速。

进入临床试验阶段，具体实施方案也依然无经验可循，需要与临床专家及国家药品审评中心（CDE）的专家反复探讨确定，不停地试错。

不过，也正是这些不易，成就了PL-5的行业地位——成为国内第一个进入临床试验的抗菌肽药物。

2020年《科学》杂志统计，目前世界范围内有大约29个抗菌肽品种进入临床试验，中国国内有2个，其中之一即是普莱医药的PL-5。

十四年攻关终现曙光　

2021年4月完成的II期临床试验中，PL-5已取得良好效果。它适用于皮肤及创面感染性疾病，尤其适用于耐药菌引发的顽固感染性疾病，针对传统抗生素耐药性强的超级细菌铜绿假单胞菌、抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌、含NDM-1基因多重耐药鲍曼不动杆菌等，均具有强力杀菌优势。

目前PL-5已经进入国内III期临床，预计今年6月即可完成全部受试者出组。

与此同时，PL-5也通过与美国FDA沟通，获得同意开展单独给药、无需联合抗生素来治疗的临床II期试验。“这次申报的适应症是Wagner分级Ⅱ级‘糖足’，之前在国内做过相应的试验，效果非常好，我们也把资料发给FDA，对方接受我们提的方案，甚至同意用我们在中国做的微生物数据来替代美国申报的这部分数据”。

值得注意的是，普莱医药的这次申请受到FDA的特别重视，共有包括临床专家在内的18位评审博士参与。如此“待遇”在国内药企中并不多见，这无疑将加速普莱医药走向国际的步伐。

在PL-5之外，普莱医药也布局了抗菌肽的其他品种及制剂管线，包括能同时抑制细菌和真菌的PL-18多肽栓剂，拟开发适应症为妇科感染；抗细菌/真菌的肺部吸入剂PL-33；全新多肽序列的PL-46抗菌肽注射剂等。其中，PL-18栓剂已在今年1月启动澳洲I期临床试验工作；PL-33、PL-46也处于临床前研究阶段。

普莱医药面对的是一个星辰大海般的市场。根据IMS Health发布的报告预计，2020年全球抗生素及疫苗市场规模超过550亿美元。其中仅“糖足”患者的需求量就是巨大的。“糖足”患者平均住院周期是21天，中国患者平均每人花费5.5万元人民币。如果全球“糖足”患者每人拿出1000元来做抗感染治疗，则是高达4000亿元的市场。而这个市场当下无药可寻，这也正是PL-5的机会。

目前，普莱医药已建成全球首条多肽喷雾剂生产线和首条多肽栓剂生产线，且有数家上市药企向普莱医药表达了合作意向，PL-5距离产业化仅一步之遥。

陈育新表示，基础科研的成熟、政策的利好，以及多肽工业化成本的下降，为抗菌肽的发展提供了有利条件，抗菌肽已经走到爆发前期。“我们也会慢慢壮大起来，研制抗菌肽来满足临床的重大需求。解决了患者的问题，我们就开心了。”

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