氨基酸靶向
肺癌 靶点
当今世界,肺癌仍然是发病率及死亡率最高的癌症。根据中华肿瘤杂志2019年发表的中国恶性肿瘤流行情况分析,肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤,而且也是引起肿瘤相关死亡的主要类型。
值得关注的是,近两年,肺癌的治疗产生了非常多的变化,特别是靶向药物和免疫治疗产生了很多转变。对于肺癌患者来说,这是一个充满奇迹的时代!
目前临床实践中,通常根据患者的基因检测结果与免疫检查点(如PD-L1)表达情况,将晚期初治非小细胞肺癌患者分为:
①基因突变靶向治疗患者
②PD-L1≥50%免疫治疗群
③靶向、免疫均不受益的传统放化疗治疗群
肺癌基因突变靶向治疗常见的靶点
肺癌由两种主要的组织学亚型组成:非小细胞肺癌(NSCLC,约占比85%)和小细胞肺癌(SCLC,约占比15%)。其中,非小细胞肺癌可以在分子水平,包括AKT1,ALK,BRAF,EGFR,HER2,KRAS,MEK1,MET,NRAS,RET和ROS1等突变进一步定义。
▲表1 肺癌突变靶点频率及靶向治疗的可能性
其中,从不吸烟的人患EGFR,HER2,ALK,RET和ROS1突变的腺癌发生率最高。靶向药物也是最多的,而肺鳞癌(SCC)的药物较少。
对国内的非小细胞肺癌患者来说,最常见的靶点有两个:EGFR和ALK,分别被称为黄金突变、钻石突变,这两个靶点也是目前靶向药物最多的靶点。
肺癌突变靶点及相关的靶向药物
表2 肺癌十一大靶点用药汇总
EGFR突变
EGFR突变主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中,大约15%的白种人和30-50%的亚洲人中有EGFR基因突变。无吸烟史者,比例高达50-60%;EGFR突变并不会跟NSCLC中发现的其他癌基因突变(如KRAS突变,ALK重排等)重叠;最常见的突变位点是外显子19和21,占90%,称为经典型突变,其余10%为外显子18和20的突变。
对于EGFR突变晚期NSCLC患者而言,目前最新的指南与专家共识一致推荐,EGFR-TKIs作为一线标准治疗。
▲表3 EGFR突变三代TKI
目前已经有三代EGFR-TKIs实际应用于临床,使用时注意常见靶点和罕见靶点的区分。
- EGFR(19DEL,L858R):EGFR经典突变,第一种是19号外显子的缺失(19DEL,45%),另外一种是21号外显子L858R(40-45%)的突变。针对这两种突变的肺癌患者, 最新版NCCN指南推荐一代EGFR抑制剂易瑞沙,特罗凯和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。国产药凯美纳也在CSCO指南中推荐用于一线治疗。
- EGFR(G719X、S768I、L861Q):在EGFR突变的患者中,除19/21位点突变外,还有3种罕见突变如G719X(18外显子)、S768I(20外显子)和L861Q(21外显子)。针对这3种位点突变,推荐使用阿法替尼,但是,阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。不过,奥希替尼中位总生存期相比一代靶向药显著延长,而且奥希替尼对脑转移的控制在目前依然是已经上市的各代EGFR靶向药中最有力的。
- EGFR 20 ins插入突变:EGFR20外显子插入突变是EGFR突变的第三大类型,发生率4%左右,多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。目前尚无批准的药物,很多研究在开展,可参加的治疗方案如下:①化疗②阿法替尼和达可替尼③波奇替尼和TAK788(AP32788)④阿法替尼+西妥昔单抗⑤奥希替尼+西妥昔单抗
ALK重排
对于确定为ALK阳性的患者是幸运的,因为针对ALK的靶向药有效率超高,副作用不大,因此,ALK突变被称为“钻石突变”,虽然仅有5%,但可用的靶向药物却很多,显著增加了治疗机会。
ALK重排更容易出现在既往少量/无吸烟史和年轻的患者身上;其病理类型常常是腺癌,更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌;约33%非EGFR和KRAS突变的NSCLC患者会出现EML4-ALK突变;EML4-ALK突变有很强的排他性,即当它突变时,其他驱动基因往往不会发生变异。
▲表4 ALK重排三代靶向药
ALK患者常用的靶向药序贯方案有:
①克唑替尼——色瑞替尼/阿来替尼/布加替尼——劳拉替尼
②色瑞替尼/阿来替尼——布加替尼——劳拉替尼
对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者的首选治疗方案为克唑替尼,入脑性不强。如果出现耐药,在考虑二代ALK抑制剂阿来替尼或色瑞替尼或布加替尼。劳拉替尼是靶向ALK的第三代药物,可抑制克唑替尼耐药的9种突变,对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力,入脑效果较强,特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。FDA已经授予劳拉替尼突破性疗法的认定,用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。2020年2月,劳拉替尼也在香港正式商业上市,内地上市可期!
ROS1融合
ROS1基因的突变形式是与其他的基因发生融合,这种融合造成了一个新的基因,从而使细胞癌变。
出现ROS1突变的患者,更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者,其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。常见的融合伴侣为G2032R。
由于ROS1融合基因的结构和功能与ALK融合基因存在众多相似性,因此运用于ALK融合基因突变的靶向药克唑替尼对ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者也有效。在ROS1基因重排的非小细胞肺癌患者中使用克唑替尼,表现出理想的抗肿瘤活性,客观缓解率(ORR)能够达69.8%。2019 V2版肺癌NCCN指南更新,将ROS1的检测地位提高,作为晚期肺腺癌和部分鳞癌初治检测中必须检测的基因。FDA批准治疗ROS1阳性的药物有克唑替尼、Entrectinib,此外治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼,卡博替尼,劳拉替尼,TPX005,以及DS-6051b。
▲表5 肺癌ROS1突变可用靶向药物
KRAS突变
KRAS是RAS家族的一员。KRAS的突变会持续刺激细胞生长,并阻止细胞死亡,从而导致肿瘤的发生。肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%,鳞癌里KRAS基因突变频率为5%。
腺癌、吸烟史及白色人种是KRAS突变的危险因素。
虽然KRAS突变有很大的发生率,但长期以来的研究证实它是一种“不可摧毁的”蛋白质。这是因为这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。针对KRAS突变的患者,研究重点都集中在阻断KRAS的下游通路上,如MEK,CDK4/6以及免疫治疗,主要有以下三种治疗方式:
①MEK抑制剂联合化疗:曲美替尼/司美替尼(单用疗效有限)联合化疗
②CDK4/6抑制剂:Abemaciclib
③免疫治疗(KRAS突变肿瘤TMB较大,PD-L1表达较高)
直到2019年ASCO上,一款新药AMG510攻破了KRAS这个坚硬的堡垒,疾病控制率达到了100%,震撼了整个肿瘤界。
①经过三十年的RAS研究,AMG 510是第一个达到临床阶段的KRASG12C抑制剂!
②首次人体结果显示KRAS突变实体瘤的初步安全性,耐受性数据和抗肿瘤活性!
FDA批准AMG 510孤儿药物指定用于KRASG12C阳性非小细胞肺癌和结肠直肠癌,在肺癌中20%的KRAS存在G12C突变,AMG510打开了历史性的缺口。
MET异常
MET也是非小细胞肺癌比较常见的突变,外显子14跳跃突变检出率达3-4%。
目前针对MET基因异常的药物较多,克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍,除此两种高选择性MET抑制剂tepotinib和capmatinib(INC280)在MET外显子14(MET ex14)突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线和二线治疗中显示出良好的临床活性。
RET融合
RET融合在年轻患者中更为常见,特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者,发生率高达7%-17%。RET 基因能与多种基因发生融合,形成融合基因,逃脱细胞正常的调控,从而促进肿瘤的发生。
目前对于RET基因突变的治疗方案主要是使用多激酶抑制剂类药物,比如卡博替尼、凡德他尼。这两种药物都是酪氨酸激酶抑制剂,卡博替尼是通过阻断RET信号通路而产生抗肿瘤的作用,凡德他尼是通过抑制RET 信号通路的传导从而抑制肿瘤细胞的。它们早已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进行当中。另外,瑞戈非尼(regorafenib)和lenvatinib也是RET抑制剂。
NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错!在带有RET融合变异的患者中,LOXO-292的总体缓解率为77%。其中,非小细胞肺癌的总体缓解率也为77%。
HER2突变
HER2基因与目前已知的肺癌驱动基因EGFR密切相关。两个基因都可以编码生长因子受体相关的蛋白质,一旦被激活就会促进肿瘤细胞快速生长。
35%的肺癌存在HER2蛋白过表达,HER2突变在非小细胞肺腺癌的发生频率约为2%,在女性、非吸烟患者较为常见。
目前可用的药物有:T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼(Pyrotinib)和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中,对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。
▲表6 肺癌HER2突变可用靶向药物
BRAF突变
部分非小细胞肺癌患者携带一种特定的BRAF V600E突变,也就是BRAF基因的第600个氨基酸,从V变成了E,这类患者约占总肺腺癌人数的2%。更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。
BRAF V600E突变意味着肿瘤恶性程度更高,基本对铂类化疗药不敏感,因此这一类的患者急需更适合的治疗方式。
达拉非尼+曲美替尼联合疗法就是一种针对有BRAF V600E突变的癌症患者的治疗方法。FDA获批了达拉菲尼(150mg bid)联合曲美替尼(2mg qd)的治疗方案,有效率ORR是64%,疾病控制率DCR为72%,PFS为9.7个月。
达拉非尼和曲美替尼分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶,适合治疗涉及这一通路的非小细胞肺癌等癌症。
当两种药物同时使用时,抗击癌症的效果比单独使用其中一种要好。
除此之外,达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗,威罗菲尼单药治疗有效率ORR 42%,PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%,DCR是56%。
MTRK融合
据报道,约有3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC患者肿瘤中可以发现NTRK1基因融合现象。目前,已经上市的拉罗替尼对NTRK融合的非小细胞肺癌患者效果显著。在初步分析组中的55名患者中的4例经过治疗的TRK融合非小细胞肺癌患者的详细信息和随访。其中3例都出现持续反应(从8.21到> 20.27个月)
此外,恩曲替尼(Entrectinib,RXDX-101)誉为“治愈系”抗癌药,有着目前任何靶向药(LOXO-101)和免疫治疗药物(PD-1)在内,都无法比拟的临床数据!
据公布的数据显示,所有携带神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK),ROS1或间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合的儿童肿瘤类型对治疗的响应率高达100%(完全缓解和部分缓解)!
这款药物治疗肺癌的效果自然非常值得期待。
NRG1融合
NRG1融合更多的发生没有驱动基因突变的肺腺癌患者中,尤其是不抽烟的患者。
现有的靶向药治疗晚期NRG1融合NSCLC绝大多数是使用阿法替尼,少数使用HER3 单抗。
来自2019WCLC一小组肺癌患者的研究结果进一步证明,阿法替尼(afatinib)对NRG1融合的肺腺癌患者是一种潜在且有效治疗方法。分析结果显示,4例与NRG1基因融合相关的肺腺癌患者在使用阿法替尼治疗后均有一定程度的反应或肿瘤稳定。最后,研究人员总结道:“有必要对更大范围的接受阿法替尼治疗的NRG1融合阳性NSCLC患者进行前瞻性研究,以更好地评估其潜在活性。”
TROP2
TROP2是一种跨膜糖蛋白,在包括NSCLC在内的多种实体肿瘤中均有高度表达。DS-1062是第一三共采用专有的DXd ADC技术,开发的靶向TROP2的抗体偶联药物。
2019WCLC大会上,一项开放标签的1期临床试验评估了DS-1062治疗经治NSCLC患者的安全性和耐受性。该研究表明,在46名可被评估的患者中(DS-1062使用剂量在0.27 mg/kg-10.0 mg/kg之间),12名患者达到部分缓解。7名接受8.0 mg/kg推荐剂量的患者中,5名达到了部分缓解,其它两名患者目前病情稳定。截至2019年8月20日,还有35名患者正在进行试验。此外,DS-1062的耐受性良好,最常见的不良反应包括疲劳和恶心。
针对作为恶性肿瘤的头号杀手的肺癌,火热的靶向治疗手段效果显著,越来越多的癌症患者通过一代一代的靶向药和免疫治疗药物获得了更长的生存期。进入靶向免疫治疗时代,每个患有肺癌的患者都应该通过基因检测,PD-L1,TMB分析,获得更多用药方案指导。
整理与编辑 l Cathy
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