亲核氨基酸
重磅：英国人工智能（AlphaFold2）从830万蛋白质中挑出了700种「复合物」
在蛋白质结构预测上，AI革命还在继续。这次是探寻蛋白质之间的相互所用。华盛顿大学新研究确定了1000多种可能发生相互作用的不同蛋白质，并绘制出数百种蛋白质的精确结构。蛋白质结构预测领域的AI革命仍在继续！
这次的焦点不是蛋白质结构和形态，而是进一步关注不同蛋白质之间的相互作用。
一年前，软件程序首次成功地模拟了单个蛋白质的3D形状，其精度与几十年前的实验技术测出的一样准确。几个月前，研究人员使用AI程序编程了一个近乎完整的人类蛋白质结构目录。
现在，研究人员更进一步，使用AI技术确定了不同蛋白质之间可能的相互作用，以及由这种相互作用的「复合体」产物是什么样子的。
这项新发现会促进细胞生物学领域产生一系列新观点，并为发现下一代治疗药物指明新方向。
从蛋白质结构到相互作用，AI技术立大功
过去几十年来，精确重现人类蛋白质的形态和结构，一直是研究人员的目标。过去，要追求这个目标是很困难的，需要昂贵且缓慢的实验，比如X射线晶体学和核磁共振光谱学实验。而且，即使实验取得进展，也只能得到单个蛋白质某些结构。
计算机专家一直致力于加快速度。借助AI和深度学习算法，研究人员在过去两年内取得了重大突破。该算法使用实验解决的蛋白质结构数据库来训练软件程序如何根据蛋白质的氨基酸序列预测蛋白质的结构。
走在前面的是DeepMind和华盛顿大学。
今年7月15日，DeepMind在Nature上发表论文，开源了其基于深度学习神经网络的AlphaFold 2模型。AlphaFold对人类蛋白质组的结构预测，覆盖了98.5%的所有人类蛋白质组，还对20种其它生物蛋白质的结构进行了预测。
几天后，在Science上，华盛顿大学也发表了自己开发的蛋白质预测工具 RoseTTAFold。RoseTTAFold不仅性能上和AlphaFold 2相当，预测蛋白质结构也「快、狠、准」。
这些程序都可以预测出成千上万的蛋白质结构，还为少数已知的蛋白质复合物生成了结构。但在真核生物中，蛋白质之间的相互作用通常还是未知的。
为了实现这个目标，两个研究团队都调整了AI程序。
今天，华盛顿大学团队在《科学》期刊发文，使用AI技术工具解决了真核生物中712 种复合物（蛋白质相互作用下的产物）的结构问题。
该研究同时使用了华盛顿大学的RoseTTAFold和DeepMind的AlphaFold工具，筛选了830万对酵母蛋白的配对多序列比对，识别出了1505种可能的相互作用，并为 106 个以前未识别的部分和 806 个尚未结构表征的部分构建了结构模型。
为了找到可以形成复合物的蛋白质，团队首先将所有6000种酵母蛋白质的氨基酸序列，与 2026 种其他真菌、4325种其他真核生物的氨基酸序列进行比较。
在比较过程中，研究人员追踪这些蛋白质的进化过程，并识别出不同蛋白质中同时发生变化的序列。据此推断，这些蛋白质可能会形成复合物，并会逐步改变以保持它们之间的相互作用。
团队使用自研的RoseTTAFold 的 AI 程序以及此前DeepMind已开源的 AlphaFold工具，尝试解决每组候选对象的 3D 结构。
在总共830万个「候选」酵母蛋白质对中，两个AI工具合力识别出了 1506 个可能发生相互作用的蛋白质，并成功绘制出其中 712个 3D 结构，约占成功识别数的一半。
研究团队核心成员、论文共同通讯作者David Baker和Qian Cong介绍：
「这些相互作用涵盖了真核细胞的所有活动。这个研究的亮点在于发现了蛋白质复合物的结构。这种复合物在细胞活动中发挥着不可替代的重要作用。」
「比如让细胞修复 DNA 损伤，将RNA翻译成核糖体中的蛋白质，在细胞繁殖过程中将染色体拉开，并将分子运送通过细胞膜等。」
同样密切关注这一研究的DeepMind团队，也对这一发现的意义给予了高度评价。
AlphaFold工具的首席开发人员John Jumper表示，「这是再现蛋白质3D结构的一个很有前途的研究实例。明白了蛋白质之间如何相互作用，生物学家就可以进一步发现复合物细胞内执行多项任务的机制。
「这些模型为实验人员提供了可测试的假设，而且，由于破坏这些相互作用，可能获得干预各种疾病的新方法，可以说，这一发现为未来新靶向药物的研发提供了更多可能。」Qian Cong表示。
上个月，Jumper 和他的同事在bioRxiv 上发布了一篇预印本论文，介绍了AlphaFold AI工具的新版本，名为AlphaFold-Multimer。
该工具绘制出了 4433 种蛋白质复合物的结构，准确率达到了69%。
「对于结构生物学来说，这确实是一个激动人心的时刻」，Baker说。
来源：新智元
看门人的儿子
BAF/PBAF复合物是人类染色质调控因子家族成员，它们的作用就像“看门人”，影响人类基因的最终表现。近年来，科学家发现该复合物的突变与超过20%的癌症及多种神经系统发育缺陷有关。
清华大学教授陈柱成团队采用冷冻电镜的先进方法，揭示出PBAF复合物的组装方式及其识别核小体的机制，为研究与人类疾病相关突变的致病机理提供了理论框架。
相关成果近日发表于《自然》。
结构解析“破题”
染色质是真核生物遗传物质的载体，是DNA缠绕在组蛋白八聚体上形成核小体、经过高度压缩形成的致密结构。这一形式和结构一方面保证了基因组的稳定性，另一方面却阻碍遗传信息的复制以及转录和DNA损伤修复等生命活动。
那么，染色体究竟什么时候“保持沉稳”，又在什么时候“敞开心扉”？这还得靠真核细胞发展出的一系列调控机制决定。例如，“染色质重塑”这一调控机制发生的过程中，一些被称为“重塑复合物”的蛋白利用ATP的能量滑动、交换或解聚核小体，通过改变核小体和DNA的结合位置，从而实现对染色质的动态调控。
被命名为BAF和PBAF的复合物是属于哺乳动物的两种典型染色质重塑复合物，它们调控染色质结构和基因表达，广泛参与动物细胞的发育分化过程。作为基因的“看门人”，这两种复合物还被认为是治疗癌症等疾病的潜在药物靶点。
据科研人员介绍，早在1996年，这两种复合物就被鉴定出来。并且，得益于冷冻电镜技术的发展，其中一种BAF复合物的高分辨结构也已出炉。然而，对于PBAF复合物的组装方式、识别核小体的机制、其与BAF复合物的差异等问题还是无人抵达的科学前沿。
这一长期致力于染色体重塑机制研究的科研团队相信，了解PBAF复合物的结构将有助于“看清”它的模样，从而理解其工作过程。
三维结构出炉
破解这些难题的前提是，首先要获得完整PBAF复合物进行研究。但该复合物是由12个亚基组成的分子量超过1兆道尔顿的超大复合物，这给团队带来了第一个亟待解决的技术难点——怎么才能得到高质量的完整PBAF复合物？
陈柱成带领团队奋战在实验室，为解决问题不断寻找出路。历经了5年研究，他们在对蛋白表达体系、蛋白构件边界条件、纯化方式等方面做了一系列探索后，摸索出PBAF复合物的生物化学重组实验新方案，终于获得了高质量的重组PBAF复合物。
随后，团队利用清华大学的冷冻电子显微镜，对复合物进行成像和三维重构。然而，第二个难点又出现了——如何才能搭建复合物的三维模型？
团队首先想到了“氨基酸残基特征模糊识别算法”。他们依据高分辨率的电镜密度图，综合蛋白二级结构预测及氨基酸残基化学性质等信息，最终成功解析出PBAF结合核小体的结构，揭示了PBAF复合物的组装方式。
三维结构显示，PBAF的12个亚基根据功能不同，可以分为3个模块，包括负责发挥催化活性的“motor模块”、具有调控功能的“ARP模块”以及发挥染色质靶向功能的“SRM模块”。
有趣的是，“SRM模块”由9个辅助亚基穿梭交织在一起形成三叶片状。研究团队还根据其主要生物学功能为这些叶片命名，包括核小体结合叶片（NBL）、组蛋白尾巴结合叶片（HBL）和DNA结合叶片（DBL）。
论文共同第一作者、清华大学博士生陈康净向《中国科学报》介绍，与BAF相比，PBAF拥有特殊的HBL，包含一些特异亚基。“这相当于一个超级组蛋白识别亚模块。”
研究人员认为，正是这个特别的结构域，使PBAF复合物在机体中能够更高效地感知染色质信号。
助力精准医疗
阐明PBAF复合物组装和染色质重塑机制后，团队开始思考下一步计划：怎样能让该项研究为人类疾病研究服务呢？
此前的研究中，由于BAF复合物的核心“马达亚基”处于非活性状态，难以为疾病的相关突变提供致病机理。
在围绕PBAF的研究中，研究人员发现PBAF复合物中的马达亚基处于活性状态。“我们清晰地看到了大量与疾病相关的突变分布在两个关键的活性界面，并且这些位点的突变也会显著降低染色质重塑活性，表明了疾病发生可能和BAF/PBAF复合物功能的丧失有关。”研究人员介绍。
此外，他们还首次揭示了马达亚基识别核小体的机制。
“我们的发现为将来开展精准医疗提供了基础。”论文共同第一作者、清华大学博士生袁俊杰告诉《中国科学报》，“通过对PBAF复合物以及其活性亚基的研究，为开发靶向BAF/PBAF复合物的新型药物提供了结构基础。”
业内专家认为，这项工作不仅阐明了PBAF复合物组装、核小体识别和染色质重塑机制，而且为理解BAF/PBAF相关突变的致病机理提供了理论基础。
这一发现有利于在染色质水平理解染色质重塑机制，也会推动相关疾病靶向药物的研发。甘晓
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-022-04658-5
来源： 中国科学报
基因“看门人”真容首次揭开,看门人的儿子
科学家发现，在人类的基因序列中，出现最多的一个数字就是“37”，看起来“37”似乎成为了人类基因中的特殊标记。
举几个例子：首先，人体内的细胞数量，大约有37万亿个；人类的基因密码中，原子码总质量的倍数也是37，甚至就连人体中氨基酸的分子核数量，当它除以2后，最终得到的结果，竟然也是37。
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