gls是什么氨基酸(Cell metabolism：癌症代谢的标志(上）（全文翻译，值得收藏）)

导读

癌细胞代谢与生物质的产生和增殖是相适应的，而局部组织内的代谢资源是有限的，会导致营养物质的消耗和代谢废物的积累。为了在这些条件下维持生长，癌细胞采用了多种代谢适应，其性质由其原发细胞的生理学、转化病变的特性以及癌细胞所在的组织共同决定的。此外，选择的代谢物不仅可以作为产生能量和生物质的底物，还可以调节基因和蛋白的表达，影响肿瘤附近非转化细胞的行为。随着生长和转移，肿瘤也会影响体内的营养分布并受其影响。本篇文章整理了最新的进展，可能有助于研究者探索癌细胞代谢的进一步研究工作。

论文ID

原名：The hallmarks of cancer metabolism: Still emerging

译名：癌症代谢的标志

期刊：Cell metabolism

IF：27.287

发表时间：2022.02

通讯作者：Craig B. Thompson

通讯作者单位：纪念斯隆凯特琳癌症中心

内容

1. 引言

单细胞生物根据其环境中营养来源的可用性和特性建立生物质和增殖，而后生动物体内单个细胞的生长和增殖则通过组织特异性可溶生长因子和生物物理因素的组合以非细胞自主方式进行调节。这些信号输入的整合允许细胞上调必要营养物质的输入，并利用这些营养物质产生必要的生物质成分，从而将自身复制成两个子细胞。在正常细胞中，这些信号的范围和持续时间受到组织稳态需求的限制，而转化细胞积累了选择遗传和表观遗传的改变，使它们能够将主要的促生存和促增殖信号维持在连续“开启”状态，来逃避组织的增殖控制，在受影响的细胞中建立了永久的促合成代谢状态，并使转化细胞的不可控积累和肿瘤的发展成为可能。

在静止的细胞中输入的营养主要用于产生能量，该过程涉及营养源碳原子的逐步氧化。从这些氧化反应中提取的电子沉积在电子载体分子NAD+和FAD上以产生NADH和FADH2，然后传递给线粒体电子传递链 (ETC) 的组件，最终传递给分子氧。电子通过ETC的连续传递使细胞能够维持三磷酸腺苷 (ATP) 的产生，同时还可以再生 NAD+ 和 FAD 载体。相比之下增殖的细胞不仅从周围环境中输入更多的营养物质，而且还重新调整其代谢网络，将剩余的营养引导到生物量积累的生产基石上。

虽然促增殖信号本身可以在转化细胞中无限期地保持在“开启”的状态，但持续发展肿瘤的营养需求最终会超过局部组织能够提供的营养资源。细胞外肿瘤微环境 (TME) 中营养物质的消耗通常伴随着合成代谢副产物水平的升高。为了维持自身，转化细胞依赖于多种代谢适应来抵抗营养供应的限制。因此，一些癌细胞求助于细胞外大分子甚至整个细胞的吞噬和分解代谢作为缺失营养的来源。此外，某些类型的转化细胞通过清除游离铵来适应其环境中减少的含氮营养物（由于氮在构建蛋白质和核酸中发挥作用，其在增殖细胞中的需求量很大）消耗，以及通过重塑它们的代谢，优先使用氮供体进行核苷酸和非必需氨基酸的合成。

除了结构之外，几个关键的生物合成反应还需要电子供体 NADPH 形式的还原力来源。从 NADP+ 再生 NADPH 是由碳原子在一组中心碳代谢的专门反应中氧化来驱动的。除了 NADPH 之外，一些对肿瘤细胞存活和/或生长至关重要的代谢反应是由 NAD+ 或 NADH 辅因子提供的氧化或还原能力推动的。在合成代谢活跃的细胞中，NADH/NAD+ 氧化还原对不仅可以促进氧化磷酸化，还可以支持生物合成，特别是在糖酵解和三羧酸 (TCA) 循环中，其中 NAD+ 是维持通路通量的电子受体，因此，这些辅因子还原形式和氧化形式之间的平衡至关重要。虽然由于促生长信号的激活而增加的可氧化碳源流入细胞有利于 NADH 的产生，但过高的 NADH/NAD+ 比率可能会干扰所需要 NAD+ 的反应，而且NADH的供应过剩可能会压倒ETC的NAD+再生能力，尤其是当最终电子受体氧随着肿瘤大小的增加而变得有限时。因此，转化细胞必须依靠强大的氧化应激防御机制来减轻自由基对细胞结构造成的损害。

虽然细胞对营养物质的输入和利用是由信号通路控制的，但一些代谢中间体本身就是有效的信号调节剂。因此，选择代谢物水平的变化可以通过控制细胞 DNA、RNA 和组蛋白的表观遗传变化，甚至直接调节蛋白的产生，对细胞基因和蛋白表达产生彻底的改变。此外，已经有研究证明，随着肿瘤的扩大，其环境中改变的代谢物组成可作为一种有效信号，调节其附近各种非转化细胞类型的行为，这将有助于促进肿瘤进一步扩大。最后，人们越来越认识到，肿瘤不仅会与周围环境中的细胞发生代谢串扰，还会影响整个生物体的代谢情况。

一个世纪前，德国生物化学家 Otto Warburg 首次描述了肿瘤发生与失调代谢之间的联系。在过去的 20 年里，随着研究者对细胞转化背后的遗传和表观遗传机制有了更新和更详细的了解，以及随着现代实验技术的发展，癌症代谢领域进入了一个多产的新时代。虽然 5 年前我们提出了一些新兴概念，但在癌细胞代谢方面出现了新的、改变范式的发现。癌症代谢标志的原始概念已被扩充，下文综述将会介绍这些新的发现。

2. 葡萄糖和氨基酸摄取失调

葡萄糖是哺乳动物细胞消耗的主要碳源。葡萄糖通过糖酵解和 TCA 循环进行的分解代谢不仅促进了 ATP 的产生，而且还产生了碳中间体以支持大分子的生物合成。在哺乳动物细胞中，葡萄糖摄取是通过生长因子信号传导和位置信号非细胞自主调节的。因此，正常细胞只有在受到细胞类型特异性生长因子如胰岛素、血小板衍生生长因子 (PDGF) 或表皮生长因子 (EGF) 的刺激时才能获得足够的葡萄糖来支持生长和增殖。生长因子刺激触发下游信号通路的激活，包括受体酪氨酸激酶 (RTK)-磷酸肌醇3-激酶 (PI3K)-Akt1（也称为蛋白激酶 B）级联反应。 RTK-PI3K-Akt1 轴促进了葡萄糖转运蛋白1 (GLUT1) 的表达及其从细胞内膜到细胞表面的易位，以促进葡萄糖摄取。此外，Akt1激活增加了己糖激酶的活性，因此摄取的葡萄糖可以被磷酸化并被捕获用于糖酵解和下游代谢途径（图1）。除了可溶性生长因子，来自“机械”信号的输入——包括由细胞附着到细胞外基质 (ECM) 和基质生物物理特性提供的信号输入——也充当正常细胞中葡萄糖摄取和利用的信息传递者。

图1 葡萄糖和氨基酸摄取失调

生长因子刺激或致癌激活触发葡萄糖和氨基酸的摄取。实线箭头描绘代谢物运动或代谢反应，虚线箭头描绘了信号转导成分的调节作用。RTK，受体酪氨酸激酶；PI3K，磷酸肌醇3-激酶；HK，己糖激酶；GLUT1，葡萄糖转运蛋白，又称SLC2A1；PHGDH，磷酸甘油酸脱氢酶；MCT，单羧酸转运蛋白；GLS1，谷氨酰胺酶，又称GLS。

作为致癌突变的直接和间接后果，癌细胞从细胞外环境吸收葡萄糖的能力通常会增强。研究者在人类癌症中经常观察到 RTK 编码基因的基因组扩增，例如 EGF 受体 (EGFR)、erb-b2 受体 (ERBB2) 和 c-Met。同样，PI3K的致癌突变及其负调节因子 PTEN 和 INPP4B 的遗传缺失通常被确定为肿瘤发生中的驱动事件。这些遗传改变以独立于外部信号输入的方式集中在 PI3K-Akt1 信号级联的激活上，从而允许细胞自主摄取大量持续生长和增殖的葡萄糖。

转化细胞采用侵入性表型提高了细胞的能量需求，以维持支持细胞运动所需的肌动蛋白重塑，从而进一步提高了其对葡萄糖摄取和分解代谢的需求。而最近研究者发现了ECM成分（透明质酸）的侵袭相关降解会增加细胞葡萄糖摄取并上调糖酵解，这有助于产生足以支持癌细胞侵袭的 ATP。此外，降低的局部细胞密度本身可以提高 GLUT1 转运蛋白的表达并增加葡萄糖的摄取和利用。

向合成代谢的转变让大部分剩余碳分配到了生物合成途径中。因此，糖酵解中间体6-磷酸葡萄糖可以转移到戊糖磷酸途径 (PPP) 中，以生产用于核苷酸生物合成的核糖。在这个过程中，葡萄糖骨架逐渐被氧化，使细胞从其氧化形式 (NADP+) 再生还原形式的 NADPH，以支持细胞质中的还原代谢反应，例如脂肪酸生物合成所需的那些。更下游的其他糖酵解中间体也可作为合成代谢前体，比如6-磷酸果糖，它产生6-磷酸葡糖胺（葡糖胺聚糖合成的结构单元）和磷酸二羟丙酮 (DHAP，它产生甘油，即甘油二酯和甘油三酯组装的骨架）。此外，在较低水平糖酵解途径中产生的 3-磷酸甘油酸可以通过磷酸甘油酸脱氢酶 (PHGDH) 催化的反应转移到丝氨酸生物合成中（图1）。癌细胞需要丝氨酸，它不仅是蛋白质的组成部分，也可用于质膜组装的含磷脂酰丝氨酸的磷脂，还可以作为核苷酸产生的碳供体，以及作为线粒体 NADPH 产生的电子源。因此，在人类恶性肿瘤（包括乳腺癌和黑色素瘤）中经常观察到 PHGDH 的基因组扩增，它们需要促进肿瘤发生。

除了葡萄糖，对合成代谢的投入也增加了氨基酸谷氨酰胺的输入。促增殖刺激会触发血浆谷氨酰胺转运蛋白ASCT2/SLC1A5和SN2/SLC38A5的上调。两种转运蛋白的表达都受到主增殖驱动转录因子c-myc的正向调节；此外另一种增殖相关转录因子E2F-3也促进了ASCT2的表达，而EGFR 信号传导促进了ASCT2蛋白的质膜定位。除了参与蛋白质合成外谷氨酰胺还在细胞中发挥多种不同的合成代谢作用。多种定位于胞质溶胶的生物合成酶使用谷氨酰胺的酰胺基团来促进核苷酸、己糖胺单元和天冬酰胺的产生，而谷氨酰胺的α-胺基团则结合到许多其他从头合成的非必需氨基酸中。谷氨酰胺也可以在线粒体中被谷氨酰胺酶1(GLS1) 分解代谢，该酶也受到c-myc的正向调节(图 1)。GLS1对于为TCA循环提供 α-酮戊二酸的线粒体来源至关重要；此外，GLS1及其定位于胞质溶胶的对应物GLS2通过为谷胱甘肽产生提供谷氨酸增强细胞氧化应激防御。除了支持生物合成和生物能量之外，细胞内谷氨酰胺的输出还促进了通过 SLC5A7/SLC3A2 异二聚体双向转运蛋白从细胞外空间摄取许多必需氨基酸。

3.利用中心碳代谢来支持生物合成

TCA 循环传统上被认为是一个分解代谢过程，其中碳底物被氧化以产生能量。事实上，正如最近研究对体内葡萄糖来龙去脉的定量分析所揭示的，在大多数发育成熟的组织中，被氧化以支持氧化磷酸化的主要 TCA 循环底物是乳酸，其在细胞外液中的含量约为1mM。合成代谢活性细胞也使用TCA循环中间体作为合成大分子的前体（图 2A）。在某些程度上受到葡萄糖摄取水平增加和细胞内丙酮酸产生的刺激，由此产生的碳过剩使TCA 循环中间体离开中心碳代谢以在各种生物合成反应中消耗。这不仅提供了新的生物质来源而且还允许合成代谢活跃的细胞避免过度产生NADH，这也不会超过ETC将其转化回NAD+的能力。因此将一些 TCA 碳排放到支持生物合成中的能力可以被认为是细胞接受促生长信号刺激并因此具有过量可氧化营养物质的代谢所必要的。

图2 利用中心碳代谢支持生物合成

(A)多个中心碳代谢中间体充当结构构件和/或还原能力的供体，以支持转化细胞的不受控生物质生产。(B) 总 NADPH库可以在胞质溶胶和线粒体中扩展，从而以特定于隔间的方式增加还原能力。蓝色箭头描绘合成代谢的反应和反应顺序。虚线箭头描绘了缩略的反应顺序。虚点箭头表示氧化还原辅因子利用率。NADPH 和 NADH 中的彩色“H”代表带有额外电子的氢化物阴离子。PPP，磷酸戊糖途径；LDH，乳酸脱氢酶；ME1，苹果酸酶1；IDH1，异柠檬酸脱氢酶1；PDH，丙酮酸脱氢酶；1C途径，一碳（叶酸）途径；NADK1，NAD激酶1；NADK2，NAD 激酶 2。 在致力于合成代谢的细胞中，TCA循环中产生的柠檬酸盐可以从线粒体中输出，并用于生成在细胞质中合成脂肪酸和胆固醇的构件。由于脂质是细胞膜的主要组成部分，激活由SREBP1转录因子协调的脂质生成转录程序，是由mTORC1激活协调的细胞促代谢程序的关键部分。此外，在 ATP-柠檬酸裂解酶 (ACLY) 催化的反应中，柠檬酸转化为草酰乙酸和乙酰辅酶 A（脂肪酰基链和胆固醇从头合成的起始步骤）受Akt1的正向调节。此外，主要的脂肪酸合成酶脂肪酸合酶 (FASN) 经常被上调，并且对肿瘤的发生至关重要。

脂肪生成是一个高度消耗 NADPH 的过程，例如，构建一个棕榈酸分子需要14个NADPH分子。为了平衡这些需求与细胞 NADPH 供应，ACLY 介导的反应中产生的草酰乙酸可以转化为苹果酸，苹果酸可以重新进入线粒体或在苹果酸酶1(ME1) 催化的反应中被氧化为丙酮酸，从而产生NADPH。 NADPH 也可以通过将胞质溶胶柠檬酸转化为异柠檬酸，然后通过定位于胞质溶胶的异柠檬酸脱氢酶(IDH1) 转化为α-酮戊二酸来产生。在各种细胞环境中， ME1 或 IDH1 的消耗被证明可抑制从头脂肪生成并减弱体内肿瘤生长，强调了这些产生 NADPH 的反应在促进脂肪从头生成中所起的作用。

此外NADP+ 恢复回 NADPH 的能力和细胞 NADPH库的总大小可以根据细胞的代谢需求动态调节（图 2B）。两种 NAD 激酶同工型（一种定位于胞质溶胶的 NADK1 和一种定位于线粒体的 NADK2）允许细胞在其各自的细胞区室中将 NAD+ 转化为 NADP+。NADK1 的活性直接受到Akt1介导的磷酸化的刺激，根据 PI3K/ Akt1 驱动的信号输入，这可能允许细胞调节其执行NADPH驱动的细胞溶质生物合成反应的能力，例如脂肪的从头生成。同样，研究者发现 NADK2 对脯氨酸的 NADPH 依赖性从头生物合成至关重要，这种合成发生在线粒体隔室中。

细胞用来将一部分TCA碳从完全氧化中转移出来的另一种TCA循环中间体是α-酮戊二酸，它可以产生谷氨酸，而谷氨酸可以作为其他几种非必需氨基酸的前体，比如脯氨酸。值得注意的是，除了作为 TCA 循环碳的出口外，一分子脯氨酸的产生也会消耗 ATP、NADH 和 NADPH，从而进一步抑制线粒体电子载荷；阻断柠檬酸盐输出或脯氨酸合成会增加氧化应激水平，支持了出口的这个假说。最后，TCA 中间体草酰乙酸也可以从 TCA 循环中排出，进入天冬氨酸的合成——一种嘧啶碱基和天冬酰胺的前体。

尽管促增殖刺激增加了葡萄糖的摄取，但其碳的一小部分进入线粒体进行了氧化。为了缓和丙酮酸碳进入TCA 循环，将丙酮酸转化为乙酰辅酶 A 的丙酮酸脱氢酶 (PDH) 受到严重的负调控——无论是通过其产物变构还是通过四种丙酮酸脱氢酶（PDK）之一的抑制性磷酸化，而通过 PDK1过表达或 PDH 磷酸酶 (PDP2) 耗竭引起的 PDH 活性失调会触发 KRAS 转化细胞中的氧化应激和衰老。作为在线粒体中被氧化的替代方案，糖酵解衍生的丙酮酸可以在定位于胞质溶胶中乳酸脱氢酶 (LDH)所驱动的反应中还原为乳酸。重要的是，生产乳酸会从 NADH 中再生一个 NAD+。此外，由于乳酸通过单羧酸转运蛋白 (MCT) 与细胞外空间迅速平衡，这种代谢途径使整个糖酵解级联反应呈氧化还原中性。在没有消耗或产生 NADH 的情况下，葡萄糖代谢为乳酸完全绕过了对 ETC 和分子氧的需求，同时仍维持2分子ATP的适度能量产量。

在缺氧条件下，葡萄糖代谢成乳酸成为了必要条件，其中 ETC 卸载 NADH 电子的能力受到低氧可用性的限制。为此，主要的缺氧反应协调因子缺氧诱导因子 1α (HIF1α) 通过同时上调葡萄糖转运蛋白 GLUT1、LDH 和 PDH 抑制激酶 PDK1 来实现这一途径。

缺氧并不是细胞优先将葡萄糖转化为乳酸的唯一情况。事实上，近一个世纪前，Otto Warburg 发现肿瘤消耗的葡萄糖超过了正常组织，并优先将其转化为乳酸而不是在线粒体中氧化它——即使存在大量氧气。由于选择不进行糖酵解碳氧化的线粒体途径会丧失几乎95%锁定在葡萄糖碳中的能量，Warburg 推测这种截短形式的糖酵解反映了致癌物对线粒体造成的损害，并假设它是癌症的根本原因。尽管 Warburg 的发现已经成为癌症代谢领域的基础，但他自己对这种效应的解释后来被驳斥了。事实上，大多数癌细胞继续氧化线粒体中的碳，并且需要功能性ETC才能生长。此外，非转化细胞——包括淋巴细胞和内皮细胞——在受到促增殖信号刺激时也表现出Warburg效应，同时仍然需要氧化磷酸化，完全揭示了Warburg效应是伴随细胞增殖的普遍代谢策略。

Warburg 效应的适应性效用至今仍在争论中。首先，有氧糖酵解可以让细胞比 TCA 循环更快地再生 ATP。其次，乳酸的积累和伴随而来的细胞外环境酸化在建立有利于肿瘤发生的微环境中起着重要作用。第三，丙酮酸优先转化为乳酸不仅使葡萄糖衍生的丙酮酸避免在线粒体中被氧化，而且还有助于通过直接从NADH再生NAD+来减轻电子负载。第四，切换到有氧糖酵解允许细胞提升生成糖酵解中间体的能力，以安全地支持生物量的积累，并且不会有电子过剩使ETC崩溃的风险。

最近的一系列研究挑战了乳酸是肿瘤代谢副产物的长期观点。事实上，在癌症患者志愿者和基因工程小鼠肿瘤模型中追踪全身注射13C 同位素标记的葡萄糖和乳酸转化的研究表明，循环乳酸是肿瘤 TCA 循环的重要贡献者。当肺和脑肿瘤患者接受13C 同位素标记葡萄糖的全身输注时，研究者发现葡萄糖衍生 (13C) 碳对乳酸库和 TCA 循环中间体柠檬酸盐在肿瘤中的贡献超过了它们对上层糖酵解中间体库的贡献，例如 3-磷酸甘油酸。这种标记模式与这些肿瘤类型一致，不仅直接利用了葡萄糖，而且吸收和代谢了身体其他部位产生的乳酸。此外，当用13C标记的乳酸进行类似输注时，研究者发现乳酸碳对肿瘤和非转化组织中的 TCA 循环中间体库有影响。目前，用于评估乳酸来源碳对各组织中TCA循环的贡献程度的数学框架仍然存在争议；此外，乳酸范式在不同肿瘤类型中的适用性，以及产乳酸和消耗乳酸的细胞和组织类型的特性，仍在被继续研究。

鉴于转运乳酸的MCT1 转运蛋白表达相对普遍，最近的研究将乳酸在全身碳中的作用定位为可氧化碳的基本来源，在有机体水平上保持稳态；而葡萄糖摄取是被高度调节的，并与细胞的增殖状态密切相关。当在晚期肿瘤葡萄糖缺乏的微环境情况下，细胞外乳酸提供可氧化碳源的潜力可能具有适应性。在这种情况下，利用乳酸以及其他潜在的非葡萄糖可氧化碳源，虽然对ETC介导的NADH再生NAD+施加了更多的负担，但为细胞提供了分配有限葡萄糖供应的关键优势，以支持生物量生产。尽管肿瘤细胞对碳源选择的全谱异质性仍在被研究和探讨，但这些研究强调了细胞在肿瘤代谢的挑战环境中执行合成代谢程序时，必须应对的代谢取舍的复杂性。

4.养分获取机会性模式的运用

除了主要的低分子量营养素（即葡萄糖和氨基酸）外，癌细胞还能够利用广泛的替代营养来源，而具体的代谢环境可以驱动对这些营养的需求。自噬涉及捕获和溶酶体介导的细胞内蛋白质或整个细胞内结构（例如核糖体、线粒体和部分内质网 [ER]）的降解。当低分子量代谢底物的摄取受到损害时，自噬提供的营养对细胞存活至关重要。除了作为紧急营养供应外，细胞器特异性自噬的部署可以剔除受损的细胞内结构，甚至通过减少分子拥挤的情况来改变细胞内部的生物物理特性。

尽管自噬在细胞生理学中具有多层次的重要性，但自噬不能做的一件事是为构建用于细胞增殖的新生物质提供足够的材料。研究者还发现，哺乳动物细胞会使用它们的溶酶体来消化被无差别清除的细胞外来源大分子，这是通过在巨胞饮过程中膜突起的延伸和巨胞饮体的形成来实现的，以这种方式吞噬的大分子随后被运输到溶酶体进行降解。PI3K激活位于生长因子信号传导的下游，是启动膜起皱和巨胞饮体闭合所必需的。研究者在癌症中观察到的遗传改变，例如 Ras GTPases 的致癌突变形式，会增加发生巨胞饮作用的速率和体量，而这与生长因子刺激无关。因此，携带致癌 Ras 突变的癌细胞通过巨胞饮作用来利用细胞外蛋白的能力增强了，它们能够在氨基酸耗尽的TME中维持细胞的存活和增殖 (图 3B)。

图3 养分获取机会性模式的使用

(A)通过巨胞饮作用捕获细胞外蛋白质以回收氨基酸。(B) 通过受体介导的内吞作用摄取不溶性营养物质，例如铁和胆固醇。(C) 利用垂死细胞和/或坏死细胞碎片获取营养。实线箭头描绘了代谢物的运动。虚线箭头描绘了信号转导成分的调节作用。Tfn，转铁蛋白；LDL，低密度脂蛋白；mTORC1，雷帕霉素机能靶点复合物 1；PTEN，磷酸酶和张力蛋白同源物；AMPK，AMP活化蛋白激酶。 内化的巨胞饮体在将物质运送到溶酶体降解时受到了额外的调控。活性 mTORC1 复合物抑制细胞外蛋白作为氨基酸来源的分解代谢；因此，在细胞外白蛋白存在的情况下，在营养即将耗尽的细胞中抑制 mTORC1 活性有助于 Ras 转化细胞在氨基酸耗尽的情况下存活和生长，而当游离氨基酸丰富时，mTORC1 的 Akt1 激活抑制了内化白蛋白的利用（图 3A）。相比之下，PI3K 活性下游的小 GTPase Rac1 和磷脂酶 C (PLC) 可以促进细胞生长，这依赖于胞外蛋白通过巨胞饮作用的分解代谢。

虽然通过巨胞饮作用使用血清白蛋白作为氨基酸来源的研究最多，但其他细胞外大分子也可以被巨胞饮作用吸收。胰腺导管腺癌 (PDAC) 细胞通常存在于含有致密胶原网络的促纤维增生微环境中。据报道，PDAC 细胞能够在葡萄糖或谷氨酰胺限制条件下利用细胞外胶原蛋白，而这部分是通过巨胞饮作用。脯氨酸是胶原蛋白的主要氨基酸成分。因此，被 PDAC 细胞内化的胶原蛋白可以为细胞提供脯氨酸来源，它是产生能量的电子来源和 TCA 循环底物，脯氨酸脱氢酶 (PRODH) 可以对其进一步分解代谢。除了利用蛋白质外，研究者还发现巨胞饮作用参与清除其他细胞外成分，例如外泌体和溶血磷脂。

值得注意的是，细胞外脂质的清除在缺氧条件下会升高，这有助于恢复细胞膜中饱和 (SFA) 与单不饱和脂肪酸 (MUFA) 的平衡。实际上，将双键引入酰基链，将 SFA分子转化为其 MUFA 对应物，是由硬脂酰辅酶A去饱和酶 1 (SCD1) 驱动的，该酶需要分子氧作为电子受体。低氧条件会抑制SCD1，从而改变 SFA/MUFA 比率，有利于SFA；而这会改变细胞膜的生物物理特性，使其流动性和柔韧性降低。ER膜似乎特别受 SFA/MUFA 失衡的影响，部分原因是与其他细胞膜结构相比，ER 膜的形貌复杂。事实上，研究者已经发现缺氧相关的 SCD1 抑制会在 mTORC1 过度活跃的细胞中引发 ER 应激，从而导致高翻译负担。因此，当细胞的脂肪酸去饱和能力因缺氧而受到损害时，研究者发现细胞外脂质的吸收或在其他情况下从内部脂质储存库释放脂质等适应可以维持脂肪酸平衡。

除了通过巨胞饮作用清除大量营养物质外，细胞还可以通过选择性的受体介导的内吞作用将细胞外环境中的一些大分子内化。例如，低密度脂蛋白（LDL）是细胞外胆固醇的主要载体，哺乳动物细胞通过质膜 LDL 受体捕获 LDL，这些受体被运输到内溶酶体区室以释放细胞膜组装所需的胆固醇（图 3B）。研究者发现癌细胞中 RTK-PI3K-Akt1 信号传导的异常激活部分通过 mTORC1 和固醇调节元件结合蛋白 (SREBP) 活性上调 LDL 受体。此外，外源性胆固醇可以通过清道夫受体 B1 (SCARB1) 以高密度脂蛋白 (HDL) 形式输入细胞。研究者发现透明细胞肾细胞癌是胆固醇营养缺陷体，主要依赖 SCARB1 介导的 HDL 输入作为胆固醇来源。此外，铁对于各种代谢活动至关重要，例如血红素辅基和铁硫簇的生物合成。Tfn受体对细胞外铁载体转铁蛋白 (Tfn) 的内吞作用是细胞内铁的主要来源，并且在调节铁依赖性铁死亡性细胞死亡期间至关重要（见下文）。

最后，细胞能够在内陷的非吞噬过程中吞噬整个活细胞和/或垂死细胞，这可以在代谢压力下诱导，比如葡萄糖饥饿。同样，据报道，PTEN 缺陷型前列腺癌细胞以 AMPK 依赖性方式通过巨胞饮作用清除坏死细胞碎片（图 3C）。与吞噬可溶性蛋白质类似，来自被吞噬的活细胞或死细胞的营养物质可以从溶酶体消化系统中回收以支持细胞增殖。

5.对电子受体的需求扩大

通过糖酵解和 TCA 循环进行的碳代谢需要 NAD+ 作为电子受体。转化细胞的糖酵解活性增强，使其依赖于 NAD+的持续再生。Warburg 效应是一种重要的适应，合成代谢活性细胞通过 LDH 介导的反应从 NADH 再生 NAD+。因此，乳酸分泌是表现出高糖酵解率的癌细胞特征。NADH形式的胞质电子也可以通过专用的电子“穿梭器”（例如苹果酸-天冬氨酸分路和甘油磷酸分路）转运到线粒体中，以促进 ETC 中 NAD+ 的再生（图 4）。最近，MCART1（由 SLC25A51 编码）被鉴定为线粒体 NAD+ 转运蛋白，还可以在细胞溶质和线粒体区室之间传递 NAD+和NADH库。

图4 对电子受体的需求扩大

增殖的癌细胞对包括 NAD+ 在内的电子受体的再生有很高的需求。 DHODH，二氢乳清酸脱氢酶； CoQ，泛醌； CoQH2，泛醇； e-，电子。 分析线粒体呼吸在支持合成代谢和细胞增殖中的具体作用表明，ETC 的其中一项基本功能是再生NAD+以支持天冬氨酸的生物合成。事实上，天冬氨酸的生产可以通过抑制 ETC 的复合物 I 或复合物 III 来降低；而补充电子受体底物，如丙酮酸或 α-酮丁酸，有助于提高 NAD+/NADH 比率，恢复天冬氨酸的生物合成，即使在 ETC 被抑制的细胞中也能促进细胞增殖。天冬酰胺的可用性也受到 ETC 抑制剂的影响；当 ETC抑制剂以低剂量应用时，天冬酰胺补充剂足以恢复核苷酸合成和细胞增殖，但不会提高细胞天冬氨酸的丰度。