肺癌患者如果存在EGFR基因突变可以使用厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼治疗，奥希替尼是第三代靶向药物，针对奥希替尼靶向药物的耐药机制主要是C797S突变、MET基因扩增。

针对MET基因扩增的靶向药物有克唑替尼，该药同时还具有ALK、ROS1靶点。但是MET基因会产生二次突变，这会导致对克唑替尼的耐药，如MET的D1228N/H/V，Y1230H等，也就是MET基因第1228位氨基酸或1230位氨基酸发生了突变。第二型的MET抑制剂如卡博替尼，其具有更好的抑制效果。

但是关于其如何更好还没有更多报道，今天的文章给大家解读吴一龙教授团队的文献报道，一个EGFR突变阳性的肺腺癌患者，在MET出现4个突变位点对克唑替尼耐药后，如何通过奥希替尼和卡博替尼联合治疗获益的？

一名44岁的女性患者，临床诊断为IV期肺腺癌，EGFR基因L858R突变，先接受吉非替尼治疗，出现EGFR基因的T790M耐药突变之后改为奥希替尼治疗。无进展生存时间达19个月，然后不可避免地出现了耐药，右肾上腺出现转移灶，液体活检揭示出MET基因扩增突变，之前的EGFR基因L858R、T790M突变仍然存在。

针对MET基因扩增导致的耐药，患者开始使用克唑替尼（250mg，每天两次）联合奥希替尼进行治疗，肿瘤病灶对这种联合用药产生了应答，双下肢的疼痛、厌食、疲劳和水肿都获得了缓解。

3个月后，由于头晕、走路不稳等症状，患者回来就诊，CT扫描显示右肾上腺病灶增大，双侧肺部和腹膜后淋巴结增多，伴有胸腔积液增加。

诊断后病情进展，重新进行液体活检揭示出MET基因出现获得耐药突变，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突变，D1231Y是一个新的突变，之前未见有报道。

患者同意进行试验性用药，开始使用卡博替尼（XL184）联合奥希替尼进行治疗，卡博替尼的计量为每日80mg，联合用药获得非常好的疗效，一周后，患者的呼吸困难和不适的症状得到缓解，可以下床活动，体力也逐渐得到恢复。胸部X光片检查显示左侧胸腔积液减少，双侧肺结节缩小。

一个月后，患者出现严重的呼吸困难，甚至不能躺下接受胸部CT扫描，X光片检查发现双侧肺有新的病灶，此外患者还有心动过速、恶液质和急性呼吸窘迫综合征。重新进行液体活检发现MET基因的D1228H、Y1230H和D1231Y检测不到了，但D1228N的突变从44%增加到65%。

通过计算机模型，研究者研究MET基因的这几个突变对蛋白和药物结合的影响，这四个获得性耐药突变感染了克唑替尼对ATP结合域的结合，导致对克唑替尼耐药，D1228H、Y1230H和D1228N/D1231Y对MET蛋白的环状结构域影响有限，因此不影响卡博替尼对ATP结合域的结合，但是D1228N单独突变会导致MET蛋白环状结构域不稳定，影响了卡博替尼的疗效，导致对卡博替尼的耐药。

下面的图示比较想尽，不过一般也无需彻底了解这些，一个比较靠谱的基因检测公司，会根据其基因突变来给出比较详尽的解释，是否耐药、该用什么药物等等。

总结

MET基因D1228N/Y和Y1230H这两个突变同时存在时，仅仅是MET的第一类抑制剂如克唑替尼耐药，但是可以通过卡博替尼这种第二类的MET抑制剂可以克服。

如果单独的MET基因的D1228N，则卡博替尼也耐药了。有体外研究表明，MET基因的D1228N导致对第一类MET抑制剂NVP-BVU972是耐药的，但是对第二类MET抑制剂AMG458不产生抗性。

MET基因的D1228V，则在肺癌患者发现I类MET抑制剂耐药，但是II类MET抑制剂敏感。

从整个治疗过程来看，患者在开始使用MET抑制剂后，也就是奥希替尼联合克唑替尼之后，其基因突变的情况越来越复杂，可能那些耐药的基因突变本身就存在。只是随着使用药物的种类不同，而逐渐地各自获得了竞争优势，表现出来。

因此在联合使用药物的时候，一定要注重液体活检这个技术，当然如果在单药可以控制，且没有实质性基因检查证据的情况下，最好不要轻易联合多种靶向药物，以至癌细胞的基因突变越来越复杂，这会导致后续的治疗非常被动。

另一个需要大家注意的是，如果发现有MET基因扩增导致的奥希替尼耐药，那么最开始就联合卡博替尼（XL184）可能并不是一个明智之举，可以选择使用克唑替尼等，将XL184留到后面。

我们通过上面这个案例可以看出，患者使用奥希替尼联合克唑替尼获得了一定无进展生存期。克唑替尼耐药后可重新再启用卡博替尼与奥希替尼的联合。

参考文献：

Kang J, et al., Osimertinib and cabozantinib combinatorial therapy in an EGFR-mutant lung adenocarcinoma patient with multiple MET secondary-site mutations after resistance to crizotinib. J Thorac Oncol. 2017 Nov 8. pii: S1556-0864(17)32874-5.