递送氨基酸(mRNA体内递送工具一览)

递送氨基酸

mRNA展示

mRNA疫苗能够在新冠疫情中异军突起，离不开多年来的研究支持，尤其是递送技术的发展。LNP递送系统的不断完善给了mRNA疫苗大展身手的机会。但是LNP递送技术还存在一定的局限性，无论是稳定性、递送效率、靶向性，还是毒性。

其中毒性，有相关报道称，mRNA新冠疫苗的副作用大多由LNP引起。因此，mRNA疫苗未来一个很大的突破方向就是递送方式，这方面也是所有mRNA企业最关心的方向。如何改进LNP，或者干脆直接不使用LNP，改用更新的技术。

实际上，自从RNA被发现后，最初使用的技术是裸RNA。但是裸RNA容易被RNase降解，并引起强烈的促炎反应。

于是研究人员开发了多种载体技术使其能够传递到细胞中。目前，最常见的载体主要有：脂质纳米颗粒、聚合物材料、多肽等，此外还有不少研究正在尝试开发新的mRNA递送载体。

mRNA体内递送载体

脂质纳米颗粒

脂质纳米颗粒（LNP）是目前主流的mRNA递送技术，Moderna、辉瑞/BioNTech获批上市的新冠mRNA疫苗均是采用LNP进行包装的。

LNP更早是应用于siRNA的递送，由Alnylam于2018年推出了首款基于LNP递送的siRNA产品Onpattro。基于Alnylam的成功，研究人员也开始将LNP利用在mRNA的递送上。

脂质是一种有机的、不溶于水的脂质化合物，具有亲水的头部和疏水的尾巴，使LNP能够自组装成明确的结构。LNP-RNA系统通过水环境中的疏水相互作用以及带负电荷的RNA和阳离子或可电离的脂质之间的静电相互作用而形成，可以实现较高的包装效果。可电离脂质在低pH值下带正电荷(这允许RNA结合)，在生理pH值下变为中性，这种变化有助于降低体内LNP-RNA复合物的毒性。

由于LNP-RNA系统的安全性和有效包装，LNP成为了mRNA递送的首选载体。目前，已有大量的基于LNP载体的mRNA产品进入临床开发阶段。

聚合物材料

聚合物材料包括碳水化合物聚合物，聚乙烯亚胺(polyethylenimine，PEI)、聚氨基酯（PBAE）、壳聚糖等。目前，利用聚合物材料进行mRNA递送大多还停留在临床前研发阶段。

例如PEI，PEI带正电荷和丰富的胺，其对核酸具有良好的亲和力，从而形成表面正电荷的复合物。有研究利用PEI在体内成功地用于气溶胶基因传递到肺。尽管PEI制剂在体外和体内具有高转染效率，但它们也具有显著的细胞毒性，阻止了基于PEI的广泛应用。原因是其降解性差，对于可能需要进行重复给药的治疗，可能会导致聚合物的累积并引起副作用。

此外，部分研究采用聚胺基聚合物进行mRNA的包装，构建了一套树状聚合物RNA纳米粒，并成功在体内表达出对抗翟卡病毒、埃博拉病毒的相关抗体。

多肽

有少量研究利用细胞穿膜肽（Cell-penetrating peptides，CPPs）来递送mRNA。

有研究使用包含有两亲性序列精氨酸-丙氨酸-亮氨酸-并氨酸（Arg-Ala-Leu-Ala）的细胞穿膜肽来结合mRNA构建成?种CPP-mRNA复合纳米粒，可以发挥CPP跨越细胞膜的能力，将mRNA很好的递送至细胞内，并引发了良好的T细胞反应。

一些新型mRNA体内递送的尝试

外膜囊泡

2022年4月，国家纳米科学中心聂广军研究员团队在 Advanced Materials 期刊发表了一篇文章，展示了利用工程化外膜囊泡（OMV）进行mRNA肿瘤疫苗递送的可行性。外膜囊泡是由革兰氏阴性菌分泌的纳米尺寸的天然囊泡，能够被树突状细胞 （主要的抗原呈递细胞） 有效识别和摄取。

在小鼠实验中，OMV-mRNA能够显著抑制小鼠黑色素瘤进展，37.5%结直肠癌小鼠模型肿瘤完全消退。可诱导长期免疫记忆，在60天后仍能保护小鼠免受肿瘤攻击。

锌纳米颗粒（ZNP）

2022年1月，Tonix Pharmaceuticals与Kansas State University （K-State，堪萨斯州立大学）达成一项独家期权协议和研究合作，以开发锌纳米颗粒（ZNP） mRNA疫苗，以取代目前mRNA新冠疫苗的脂质纳米颗粒(LNP)技术。

新闻稿显示，这种锌纳米颗粒（ZNP）技术能够在较大的温度范围内保持mRNA疫苗的稳定性。不需要超冷链保存和运输，能够进一步提高mRNA疫苗的可及性。

胶束

胶束是指在表面活性剂浓度达到水溶液中一定值后开始大量形成的有序分子聚集体。

Chan课题组则提出使用专门定制的多链氨基酸将mRNA静脉递送到小鼠的大脑中。研究显示，多重链纳米结构表现出较好的mRNA递送效率，并且没有显著的免疫应答记录，可应用于脑部疾病的治疗。

总结

Moderna基于mRNA新冠疫苗的成功，在2021年实现了约180亿美元的营收，甚至可以比拟一些老牌的大型药企，Modern也因此被喻为“疫情的最大赢家”，“彻底改变游戏规则的玩家”。

也正是基于Moderna、辉瑞/BioNTech的成功，越来越多的资本进军mRNA，也使得该领域成为当下的风口。

参考资料：

1.知识宝典国防《mRNA体内递送载体有哪些？》

2.生物制药小编《mRNA组织特异性递送，下一个风口》

3.艾伟拓 《mRNA疗法的递送系统汇总》

转载自：佰傲谷

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