保守性替换氨基酸(《科学》报道：新冠病毒在水貂体内变异出新毒株，对人类ACE2的亲和力增强，或对当前疫苗不敏感丨科学大发现)

保守性替换氨基酸

《科学》报道：新冠病毒在水貂体内变异出新毒株，对人类ACE2的亲和力增强，或对当前疫苗不敏感丨科学大发现

早在今年6月，丹麦、荷兰等欧洲国家就有报道显示，在当地的水貂养殖场中发现水貂感染新冠病毒的案例，当时即有科学家表示担忧，新冠病毒存在在水貂群中传播和变异的可能性。

这项担忧不幸成真。

本周，《科学》杂志发表的一项研究显示，水貂的新冠病毒是受养殖场工作人员的传播，而对病毒毒株的测序结果显示，已有人类感染了具有动物序列特征的毒株[1]。另一项得到《科学》报道的工作论文（working paper）则分析了新突变毒株特征，它们表现出不同的传播特性，而且由于S蛋白结构的变化，很可能对目前的新冠疫苗并不敏感[2,3]。

在这篇尚未正式发表的论文中，丹麦Statens血清研究所的科学家团队对丹麦200多所受感染的水貂养殖农场进行了调查，分析了从受感染水貂和农场工作者收集到的新冠病毒基因组序列。

分析结果显示，新冠病毒在水貂体内发生了突变，导致S蛋白中几个氨基酸的改变。

第一种突变是453号位酪氨酸突变为苯丙氨酸（Y435F），该突变在此前就有发现，是S蛋白与宿主ACE2受体结合区域的保守氨基酸置换。因为人与水貂的ACE2结合位点是并不相同的，研究者认为Y435F是一种针对水貂ACE2的适应性突变，它增加了对人类ACE2的亲和力，或许可以解释突变毒株再次进入人类世界的原因。

紧随Y435F之后，又出现了四种突变。①69-70deltaHV：这是S蛋白S1亚基N端69号位组氨酸和70号位缬氨酸的删除；②I692V：在furin蛋白酶切割位点下游、692号位的保守置换；③S1147L：S2亚基1147号位的非保守置换；④M1229I：跨膜结构域1229号位的保守置换。

突变位点所处位置

在目前的分析工作中，已经从丹麦居民体内发现了两种水貂相关的新冠毒株，包括存在453F的F-spike突变株，和同时存在69-70deltaHV、453F、692V和1229I的ΔFVI-spike毒株。

研究者对这两株毒株分别进行了培养，F-spike突变株与野生型毒株和未突变毒株的复制效率基本一致；ΔFVI-spike毒株的生长速度比其他毒株更慢，感染诱导的细胞病变效应（CPE）出现较晚、表型更不明显。

ΔFVI-spike毒株在接种24小时之后，病毒滴度仅有其他毒株十分之一，但在感染96小时以后，病毒滴度基本一致。这意味着在感染后24小时至96小时之间，ΔFVI-spike毒株滴度增加了54.7倍，其他毒株则平均增加了4倍（2.6-5.7倍）。

ΔFVI-spike毒株表现出不同的生长趋势

考虑到新毒株的突变株主要发生在S蛋白，而S蛋白是目前新冠疫苗研发的主要目标，新毒株很可能会影响到疫苗的效力，所以研究者继续讨论了新毒株在康复者血浆和免疫兔血清中的中和活性。

鉴于ΔFVI-spike毒株生长的特殊性，从接种96小时之后开始计算滴度。

实验中使用的康复者血清来自丹麦居民，他们居住的地方与水貂疫情区域存在地理隔离。这些血清依据中和能力的不同被分为高效价、中效价和低效价组。

不同效价的康复者血浆受ΔFVI-spike毒株影响不一致，高效价血浆样品基本不受影响，而中效价和低效价血浆更有可能失去中和活性。

在所有9份血浆中，观察到平均中和活性降低3.58倍，有两份血浆中和活性降低超过4倍，也就是达到了“中和抵抗（neutralization resistance）”。

针对新毒株中和活性的变化

丹麦已有至少12人感染了ΔFVI-spike毒株，这些病例年龄从7岁到79岁不等，8例与水貂养殖业有关，4例则来自当地社区。初步观察结果显示，这些感染者的临床表现与其他毒株感染者类似。

丹麦政府认为，新毒株的出现意味着需要对养殖水貂进一步严管，并希望全面扑杀水貂，包含育种所需在内，超过1700万只。该举措是否会真正落实尚未可知，但对世界上最大的貂皮生产国和其从业者来说，这无疑是一场严冬。

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参考资料：

[1] https://science.sciencemag.org/content/early/2020/11/09/science.abe5901

[2]https://www.sciencemag.org/news/2020/11/mutant-coronaviruses-found-mink-spark-massive-culls-and-doom-danish-group-s-research

[3] https://files.ssi.dk/Mink-cluster-5-short-report_AFO2

[4]https://www.who.int/csr/don/06-november-2020-mink-associated-sars-cov2-denmark/en/

本文作者 | 代丝雨

《科学》报道：新冠病毒在水貂体内变异出新毒株，对人类ACE2的亲和力增强，或对当前疫苗不敏感丨科学大发现