EASL2022丨陆荫英教授团队：仑伐替尼较索拉非尼治疗肝细胞癌更易发生肝性脑病

肝细胞癌（HCC）是高度恶性肿瘤，远期预后不佳。多数肝癌患者存在肝硬化背景，而肝硬化不仅促进肝癌的发生，其并发症也将影响肝癌患者的预后。肝性脑病就是继发于肝硬化门脉高压的一个严重并发症，不仅可以干扰抗肿瘤治疗，而且显著影响患者预后。

第57届欧洲肝病研究学会年会（EASL2022）暨2022年国际肝脏大会?（ILC 2022）上，来自我国解放军总医院第五医学中心陆荫英教授团队的一项真实世界研究发现：伴肝硬化的不可切除HCC患者接受仑伐替尼治疗较索拉非尼治疗更容易发生肝性脑病，同时有酒精性肝硬化背景、Child-Pugh>7分、高氨血症、高胆汁酸血症以及治疗时间长于5.6个月的患者更容易发生肝性脑病（摘要编号：THU600）。《国际肝病》特邀团队介绍研究，内容分享如下。

肝细胞癌索拉非尼或仑伐替尼治疗后的肝性脑病危险因素：真实世界研究

研究目的

探索肝硬化伴不可切除肝癌患者接受一线索拉非尼或者仑伐替尼系统治疗期间，肝性脑病发生率以及发生等级差异，同时探索用药期间发生肝性脑病的危险因素。

研究方法

这项研究连续纳入了2014年9月至2021年2月在中国*****总医院第五医学中心接受一线索拉非尼或仑伐替尼系统治疗的肝硬化伴不可切除肝细胞癌患者。我们使用肝性脑病评分算法（Hepatic Encephalopathy Scoring Algorism，HESA）来评估用药期间肝性脑病是否发生以及发生等级，并通过Logistic回归模型来评定肝性脑病发生的危险因素。

研究结果

截至2021年2月，共计454名患者符合纳入标准并入组，其中214位患者入索拉非尼组，其余240位患者入仑伐替尼组。两组患者基线人口学特点、肝功能、肝硬化指标、肿瘤学特征、体能状态等无显著性差别，具有可比性。

至2021年12月随访截止时，记录到的索拉非尼组肝性脑病的发生率为4.2%（95%CI：2%～7%），其中2级3例（1.4%），3级5例（2.3%），4级1例（0.5%）。仑伐替尼组肝性脑病的发生率为11.3%（95%CI：7%～15%），其中1级1例（0.4%），2级14例（5.8%），3级4例（1.7%），4级7例（2.9%），还包括1例无法评估等级。仑伐替尼组肝性脑病发生率显著高于索拉非尼组（P=0.006），详见表1。

表1.肝性脑病的发生

——: not applicable

HE：肝性脑病，SOR：索拉非尼组，LEN：仑伐替尼

肝性脑病的治疗方式无特殊，包括但不限于乳果糖酸化肠道、复合氨基酸静脉注射脱氨处理等，索拉非尼组8位发生肝性脑病的患者达到了临床治愈，1位治疗无效；其中5位因为肝性脑病终止索拉非尼治疗。仑伐替尼组20位发生肝性脑病的患者达到了临床治愈，7位治疗无效，其中18位终止仑伐替尼治疗。

Logistic回归分析结果提示，酒精性肝硬化［OR（比值比）：5.857，95%CI：1.519~22.591］、Child-Pugh评分＞7分（OR：3.023，95%CI：1.135~8.503）、血氨水平≥38.65 μmol/L（OR：4.693，95%CI：1.782~12.358）、总胆汁酸水平≥29.5 μmol/L（OR：11.047，95%CI：4.414~27.650）、接受仑伐替尼治疗（OR：6.162，95%CI：2.258~16.818）以及治疗时长≥5.6个月（OR：4.350，95%CI：1.701~11.126）是一线系统治疗期间发生肝性脑病的危险因素。

图1. 探索肝性脑病危险因素的多元Logistic回归分析

TBA：总胆汁酸水平（μmol/L）；Ammonia：血氨水平（μmol/L）；DOT：治疗时长（months）

研究结论

肝硬化伴不可切除肝细胞癌患者接受仑伐替尼治疗较索拉非尼更容易发生肝性脑病，同时有酒精性肝硬化背景、Child-Pugh>7分、高氨血症、高胆汁酸血症以及治疗时间长于5.6个月的患者更容易发生。对于失代偿期肝硬化伴肝癌患者，索拉非尼似乎是一个更安全的选择。

研究者说

原发性肝细胞癌（下面简称肝癌）至今仍是高度恶性肿瘤，远期预后不佳。多数肝癌患者存在肝硬化背景。肝硬化不仅促进肝癌的发生，其并发症也将影响肝癌患者的预后。肝性脑病就是继发于肝硬化门静脉高压的其中一个严重并发症，它可以干扰抗肿瘤治疗并且显著影响患者预后。

索拉非尼与仑伐替尼是不可切除肝癌的一线经典系统治疗药物，分别在SHARP和REFLECT研究中展现了强大的抗肿瘤活性。但安全用药永远是首要考虑。我们既往综述了肝癌不同治疗方式对门静脉压力的影响，并得出肝癌患者应用索拉非尼可以降低门静脉压力，应用仑伐替尼将会增加门静脉压力的结论。

但在真实世界大队列中，肝硬化伴肝癌的患者接受一线索拉非尼或仑伐替尼系统治疗，严重门静脉高压并发症（肝性脑病）的发生率是否有显著差别，以及上述患者在一线系统治疗过程中发生肝性脑病的危险因素在以往还不明确。

我们的研究纳入了足够多的患者，在真实世界的条件下通过同一种评分系统观察到了肝硬化伴肝癌的患者接受仑伐替尼治疗后肝性脑病的发生率显著高于索拉非尼治疗组，同时有酒精性肝硬化背景、Child-Pugh>7分、高氨血症、高胆汁酸血症以及治疗时间长于5.6个月的患者更容易发生肝性脑病。这提示：对于具有上述危险因素以及失代偿期肝硬化患者而言，索拉非尼似乎是一个更为安全的选择。

专家简介

陆荫英

主任医师 教授 博导

解放军总医院第五医学中心/肝病科副主任兼肝脏肿瘤科主任

北京大学医学部特聘教授

清华大学合成与系统生物学中心特聘研究员

中国老年学及老年医学学会/转化医学分会执行主委

亚太肝病诊疗技术联盟/肝癌学术委员会主委

中国研究型医院协会/分子诊断专委会副主委

欧美同学会/医师协会青委会秘书长

“****”肝胆肿瘤及传染病国际大会执行主席

国际灾害医学应急救援大会（IPRED）主席团成员

科技部“重大专项”评审专家

国家自然基金面上项目评审专家

《肝癌电子杂志》 副主编， Cancer biology & medicine 编委

享受“军队优秀专业人才岗位津贴”

北京市“百佳青年医生”

以第一作者或通讯作者发表SCI论著50余篇，包括Cancer cell、Lancet Infectious Diseases、Gut、Hepatology、Diabetes Care 、Nature Communication 、Protein cell 等，IF>300；主编专著3部

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