定点插入非天然氨基酸，Ambrx 用精准蛋白工程助力大分子药物研发变革

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作者：许梦翘

来源：IT桔子（itjuzi521）

在医学、生物学等不断深入的基础研究推动下，经历了 30 年发展的大分子药物，其市场规模在 2018 年已达到千万亿美元，全世界十大畅销药中生物大分子药物便占有 8 个席位。随着基因技术的普及与肿瘤免疫治疗在临床大显身手，未来生物大分子药物的地位将进一步提升。

而生物大分子药物的研发拥有一系列的难点。现代药物研发的核心步骤是从化合物库中进行筛选，也就是碰运气，缺乏对大分子药物设计与改造的能力。另外，大分子药物的合成比较困难，生成的异质也较难提纯，这些都为大分子药物的研发与商业化带来了很大的制约。

根据德勤 2018 年的新药研发效率统计报告，全球药物研发正陷入瓶颈。全球 TOP12 药企的在 R&D 上面的投资回报率进一步下滑至 1.9%，为 2010 年以来的最低值，药企急需一些突破性的底层药物设计技术来扭转这种投资回报率。

Ambrx 便是这样一家提供革命性大分子药物设计技术的生物制药公司。Ambrx 于 2015 年 6 月被复星医药与厚朴投资、光大控股医疗健康基金以及药明康德联合收购，是首个由中国资本全资收购的美国高科技生物医药公司。Ambrx 特有的技术平台可以将工程设计的手段加入大分子药物研发当中，可以定点插入非天然氨基酸, 通过其实现与小分子，高分子及另一生物大分子的精确藕联，极大的拓展了药物设计空间，突破了传统大分子药物研发的现有模式。

01 从非天然氨基酸切入，Ambrx 将

工程设计革命性引入大分子药物研发

众所周知，蛋白质构成了生命，大多数的蛋白质仅局限于 20 种天然氨基酸，但这仅有的 20 种天然氨基酸携有的功能基团数量有限，无法满足化学、生物科学研究和应用中对蛋白质结构和功能的需求。而非天然氨基酸会具有，根据我们的设计需要而加入的特殊的化学功能基团，非天然氨基酸的插入可以赋予蛋白质新的结构、性质与功能，可以极大的扩大大分子药物设计的边界。

而蛋白质的合成是一项严格的生命机制，这项机制离不开 DNA，mRNA、tRNA、氨基酸和氨酰 tRNA 合成酶等的共同参与。在氨酰 tRNA 合成酶的作用下，每一个 tRNA 与对应的氨基酸结合形成氨酰 tRNA，再通过其反密码子与 mRNA 上的密码子互补，将相应的氨基酸连接到正在合成的多肽链上。

这一过程中，tRNA、氨基酸和氨酰 tRNA 合成酶是一一对应、正交组合的，即一种 tRNA 只能与一种氨基酸结合，氨酰 tRNA 合成酶只能结合一种氨酰 tRNA，否则就无法实现从 DNA 到 mRNA 再到蛋白质的严密的信息传递，也就无法合成所需的蛋白质，生命就无法存在。

20 种天然氨基酸所对应的 tRNA 和氨酰 tRNA 合成酶是自然存在的，非天然氨基酸则没有这种大自然的待遇，想要引入非天然氨基酸，就必须重新设计一套与之正交对应的 tRNA 和酶。Ambrx 将新的 tRNA / tRNA 合成酶正交集工程化到了细胞系中，它们可以特异性识别并在治疗性蛋白质中定义的位置精确地插入非天然氨基酸。

新蛋白需要细胞去表达，由于原核生物细胞，比如大肠杆菌易于操作，也成为了非天然氨基酸引入的首选表达系统，Ambrx 最初也是以大肠杆菌系统入手。但作为原核生物，大肠杆菌无法表达复杂的以及糖基化的蛋白，目前绝大多数的生物制药都离不开真核细胞系统，所以 Ambrx 随后布局了哺乳动物细胞表达系统。哺乳细胞表达非天然氨基酸的难度远远高于大肠杆菌系统，但在以田丰博士为代表的研究者的不断努力下，这项难题被攻克，Ambrx 也成为了目前全世界已知的唯一一个拥有原核和真核非天然氨基酸表达系统的公司。该技术平台可以优化任何蛋白质或抗体，以创造最佳疗法，例如长效蛋白质、双特异性抗体和抗体药物结合物等。

目前，Ambrx 在全球拥有与之相关的 224 项已批准专利，338 项正在申请的专利。其中，在美国拥有或控制近 100 项已注册及申请中的专利；欧盟拥有 8 项已批准专利，21 项正在申请专利；在中国也有 7 项已批准专利和 33 项正在申请专利。

02 定点偶联，打破传统 ADC 不可预测性，

脱靶毒性大幅降低

抗体偶联药物 (antibody-drug conjugate，ADC) 是 Ambrx 最先布局的方向。ADC 药物是采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒性药物连接起来，将小分子药物靶向运输到目标细胞中的一类药物。由于 ADC 药物具有高特异性，可以减少传统小分子细胞毒性药物系统给药所造成的不良反应，ADC 被视为未来能够替代传统化疗的一种手段。

其实在 30 年前业界便开始 ADC 药物的研发，全球 57% 的药企已经参与到了 ADC 的研发热潮当中，但是尽管过去了这么长的时间，这么多制药公司致力于 ADC 药物研究，至今全球却只批准了 4 款 ADC 药物上市，大多数 ADC 药物都折戟沙场。

ADC 药物屡屡受挫主要在于传统 ADC 药物制备的不可控与不可预测性。ADC 在制备当中小分子细胞毒性药物与大分子抗体是通过赖氨酸或半胱氨酸基团相连接的。由于存在几十这种能够与小分子药物相连接的赖氨酸或半胱氨酸位点，而每个大分子抗体只需要 3-4 个小分子，使得但是传统大分子偶联物无法精确设计。

所以在传统 ADC 制备当中，小分子药物相当于是随机与大分子相连，连接位置是随机的，连接数量也是随机的，这就导致通过这种方式制备出来的 ADC 药物实际上是一种不均一的混合物。

这些混合物的各个成分在其药代动力学、功效和安全性方面均表现出不同的药理学特性，因此无法对其准确定量、无法对毒副作用进行精准控制，药物到底有没有效、临床试验会不会成功这些全靠运气，这对一种现代药物来说无疑是致命的。未来 ADC 药物合成必须使用一种可预测的、安全的技术手段。

Ambrx 的技术无疑可以有效的解决传统 ADC 药物合成的痛点。通过非天然氨基酸引入和精准蛋白设计，Ambrx 可以精准控制小分子药物和抗体的连接位点，在这种技术的基础上，ADC 药物能够根据设计者所需形成均一的化合物，为 ADC 药物的研发带来突破性的改善。

因为药物作用的本质实际上是一种化学分子间的作用力，所以将小分子连接到抗体的哪个位置实际上会对 ADC 的药效，安全性与药代动力学都造成一定的影响，利用 Ambrx 的技术平台可以将小分子毒性药物精准连接到抗体的最佳位点，使 ADC 发挥最强效力。Ambrx 所设计的非天然氨基酸缀合物与传统的赖氨酸或半胱氨酸的缀合物相比，前者实现了疗效，安全性和药代动力学上的改善，且小分子与抗体间的接头极为稳定，拓展了治疗窗口。

Ambrx 研发管线

目前，Ambrx 的 ADC 产品线涉及到 HER-2、PSMA、CD70 等靶点。其中，抗 HER-2 靶点的 ARX788 药效显著，2016 年 8 月 17 日, Ambrx 宣布其靶向 HER2 的抗体药物偶联物抗癌新药 ARX788 在美国的临床研究申请顺利获批，目前该药处于临床一期阶段。

最近在美国 San Antonio 公布了其在中国的，与浙江医药合作的中期临床研究数据，和同类药物，第一三共的 DS-8201a 相比，这款 ADC 的毒副作用明显降低，在 ADC 类药物中常见的脱靶毒性在 788 中更少。

在如此优秀的毒副作用下 ARX788 在 1.5 mg/kg 的剂量，其肿瘤缓解率（ORR）已高达 63%，与 DS-8201a 不相上下，有望成为 HER-2 靶向药的 Best-in-Class。除了 ADC 之外，Ambrx 还在开发多款长效蛋白制剂和双特异性药物。

公司核心技术得到了 BMS、安斯泰来、百济神州等多家知名制药公司的认可，拥有肿瘤、代谢等领域多条共同开发药物管线。未来 Ambrx 革命性的精准蛋白工程技术也将助力全球药物研究，为大分子药物研发带来质的飞跃。

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