今天是“2020年提高抗微生物药物认识周”活动开展第一年的第二天（11月18日-24日）。今年的主题是“团结起来保护抗微生物药物”。
随着抗生素利用的愈加频繁，耐药性问题逐渐形成了一个世界性医学难题，为了应对日益严重的抗生素耐药性危机，在2020年5月，世界卫生组织、联合国粮食及农业组织和 世界动物卫生组织召开会议，决定将“抗菌药物”名称改为 “抗微生物药物”，并将每年11月的第三周定为“世界提高抗微生物药物认识周”。
其实解释微生物为什么对抗生素具有耐药性这样的化学生物学问题一直是科学家们需要解决的问题之一。来自非核糖体肽类抗生素(如多粘菌素、万古霉素、teixobactin等)的大部分化合物结构中都含有D型氨基酸（注意，常见的蛋白组氨基酸都是L型），能高效拮抗多重耐药细菌。今年上半年的时候，来自香港科技大学的钱培元教授组在Nat ChemBio发文，发现有些细菌存在D-立体特异性肽酶，可以专门水解此类NRPS型抗生素，从而使抗生素失效。
大自然是不断进化的过程，抗生素与微生物之间的斗争无时不在你争我夺，并在竞争中不断进化与发展。对于合成生物学而言，顺应自然并与自然共同进步，才能不断的在与细菌的斗争中得以生存并持续发展。
#博士大V训练营#
导读：目前，化疗是癌症治疗的重要手段之一，许多药物通过阻断癌细胞的DNA合成和其他代谢过程，或减少肿瘤血管新生和营养供应，以达到“饿”死癌细胞的目的。但是，多数化疗均以失败告终。临床上已经采取了多药合用、靶向治疗等手段，多角度围攻癌细胞，但对于癌症的耐药性，至今尚无有效的解决办法。
近日，加州大学的生物学家Aimee Edinger和Vaishali Jayashankar发现，尽管生物合成过程多被药物阻断，癌细胞仍能通过巨胞饮过程从肿瘤死细胞碎片中摄取必需的生物材料，以维持自身的扩张。除了此前报道的氨基酸之外，脂质和糖类均能被重复利用。研究者们认为，巨胞饮抑制剂可能是肿瘤耐药的新的治疗方案，这一工作发表在Nature Communications上。
此前研究认为，巨胞饮过程仅摄取氨基酸，为活细胞提供生物燃料和基础分子。研究者通过点击化学的流量分析，证实乳腺癌细胞还能通过巨胞饮过程回收糖类、脂肪酸等生物大分子。这个过程与癌细胞中PTEN和PIK3CA等基因突变有关。
参考文献：
NVaishali Jayashankar, et al. Macropinocytosis confers resistance to therapies targeting cancer anabolism. Nature Communications. 28 Feb, 2020.
肺鳞癌驱动基因获重大突破！
近日，《自然》发布:研究发现Nsd3是肺鳞癌的驱动基因之一。
NSD3驱动基因的机制是什么？
NSD3是组蛋白甲基转移酶，它通过给组蛋白H3的第36位氨基酸残基（H3K36）加两个甲基。如果NSD3水平增加，或者活性增强（例如T1232A变异），就会导致H3K36被过度甲基化。
咱们的基因组在细胞核里面都是缠绕在组蛋白上的，组蛋白的表观遗传学修饰（例如甲基化）会像“开关”一样，影响周边基因的表达。
而NSD3对H3K36的双甲基化修饰，会导致附近促癌基因的表达开关被打开，进而驱动肺鳞癌的进展。
但是目前临床上还没有NSD3抑制剂。
于是研究人员又在一个抑制剂库里筛选能抑制NSD3活性的药物。结果找到了4种溴原子抑制剂（BETi），小鼠实验表明，肺鳞癌确实对BETi敏感。
总而言之，这项研究成果确定了NSD3是肺鳞癌的驱动因素，为开发治疗肺鳞癌的靶向药物找到了合适的靶点。
全球每年有10万肺鳞癌患者体内存在8p11-12片段的扩增。另外，乳腺癌和其他恶性肿瘤中也常见8p11-12片段的扩增。
期待抑制NDS3相关药物早日进入临床研究阶段。
2 FGFRI纤维母细胞生长因子受体1 突变比例约4%(4/95),家族成员(包括FGFR1
FGFR2, FGFR3。FGFR4,是一种酪氨酸跨膜激酶受体。目前的临床试验已宣告失败。
2 PI3KCA基因的扩增远较突变常见,鳞癌可以高达33.1%,而腺瘤(6.2%)和小细胞瘤(4.7%)。
目前针对P3KCA基因突变的单药1期研究,包含肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种癌症。
4 DDR2盘状结构域受体(discoidin domain receptor 2, 中与在恶性黑色素宿中的常见突变V600E不同,值得进DDR2) 肺鳞痛DDR2突变率虽然不高,一项针对DDR2突变
肺鳞癌的临床研究已经结束人组(NCT 01491633 ),若研究发现肺鳞癌DDR2突变者对达沙替尼确实有效,将会对该亚型患者治疗带来突破性的研究进展。
5 MET基因扩增MET基因是一种编码HGFR蛋白原癌基因,是一种酪氨酸激酶膜受体,位于染色体721-q3,其与配体肝细胞生长因子( hepatocyte grow factor, HGF)均促进肿瘤发生1″, MET扩增可见于懒癌和腺癌、MET扩增与EGFR-TKI继发耐药有关,有报道认为是通过激话ERBB-3通路相关。尽管有报告认为在肺癌的扩增比例约3%-21%,但由于这是一种低水平的扩增,有学者认为突变的比率要低的多,估计肺鳞癌为1%,腺癌为2%
多项MET抑制剂正研究中,目前的研究一般均针对MET过表达的NSCLC.并非仅针对解癌。例如:克唑替尼是MET和ALK的双重抑制剂;多把点药物cabozantinib(XL184)以MET, RET和VEGF2为靶点0 Tivatinib(ARQ197)则是以MET为靶点的小分子药物,但有一定的细胞毒性1;而单克隆抗体MetMAb联合厄洛替尼治疗复治NSCLC。
6 BRAF BRAF是KRAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶,将sRAS鸟,苷三瞬酸连接到丝裂原活化蛋白激酶家族的下游蛋白,控制细胞增殖. RAF激商家族包括3个成员:ARAF, BRAF IRAFI (也称为CRAF) , BRA突变与酶活性增加相关,导致MAPK2HMAPK3组成型活化。
总之，目前EGFR-TKI的出现使得肺癌的靶向治疗成为现实,但针对肺鳞癌的靶向治疗研究进展相比腺癌明显比较慢,到目前为止尚未开展一项1期临床研究。目前也仅发现约40%肺鳞癌患者携带不同的驱动基因,还有相当多的聚动基因未被发现,肿瘤的形成是一个多基因参与的异常复杂的过程,现有的靶向药物如小分子激酶扣制剂大多是针对一个靶点而设计,因此只有发现更多的驱动基因,阐明基因之间的相互作用关系,开发出更多的靶向药物,联合应用或联合其它的治疗方式,才有可能收到理想的疗效。
总之,真正实现肺鳞癌的个体化靶向治疗仍然任重而道远。
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