如何破解细菌耐药性的难题？这曾是令无数临床医生和生物学家头疼的“紧箍咒”。日前，医学研究国际期刊《科学·转化医学》杂志中的一篇科研论文披露了“破解细菌耐药性策略”的最新成果，文章系统描述了一种氨基酸成分在提高抗菌药物杀菌效率方面的作用。
这是中山大学生命科学学院和附属第三医院、厦门大学附属中山医院联合研究的课题最新成果。近日，南都、N视频记者专访该课题组多名专家成员，揭秘这一新发现的机制原理及其重大意义。
其中一名专家告诉南都记者，生物学界过去通过不断发明新抗生素药与细菌抗衡，但新药发明越来越难。此次课题新发现是对抗耐药细菌的全新策略，为医学界在防治慢性、多重耐药菌感染疾病方面提供了新的方向。
难题：不合理使用抗生素导致越来越多细菌产生耐药性
抗生素的发明曾被称作是“人类最伟大的发明之一”，它扭转了细菌感染无药可医的局面，是无数患肺炎、脑膜炎、肺结核等严重细菌性感染疾病的患者与死亡抗争的一大利器。
课题组中山大学生命科学学院和附属第三医院成员。
中山大学生命科学学院教授彭宣宪多年从事细菌耐药机制研究，他告诉南都记者，上世纪五六十年代，不同类型的抗生素不断被发现和应用于临床，让细菌相关的感染疾病得到一定控制，人类生命因此得到保障，抗生素的发明一度成为现代医学的一座里程碑。
中山大学生命科学学院教授彭宣宪。
不过，由于抗生素的不合理使用，这把“双刃剑”带来的隐患不断显现，越来越多的细菌产生耐药性，大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等超级耐药菌不断威胁人类生命健康。
“人类在抗争细菌的议题上可能将面临无药可医的世界难题。”
细菌耐药性对生命的威胁有多大？彭宣宪说，在医院的ICU病房里，60％的危重症病人死亡原因即为获得性细菌感染，这部分细菌通常有极强耐药性，常规抗菌药物并不能起作用。
细菌是如何产生耐药性的？他向南都记者介绍，人类摄取抗菌药物之后，细菌和抗生素在体内进行“搏斗”，抗生素在灭菌的同时，细菌本身也会“启动”对抗机制。
彭宣宪解释道，“聪明”的细菌会通过降低细胞膜通透性，将大量抗菌药物阻挡在胞外。同时，细菌本身能激活药物外排泵、增加水解酶活性，已经进入胞内的抗菌药物会因此被降低浓度，从而达不到杀菌作用。
阶段性使用抗生素后，一部分“坚强”的细菌存活下来，产生耐药性。它们继续繁殖后代，当再次接触抗菌药物时，带有耐药基因的细菌胞外如同砌了一面“防火墙”，抗生素无法进入胞内，抗菌药物的杀菌作用由此被削弱。
彭宣宪向南都记者介绍，针对细菌耐药性问题，生物学界以往通过发明新的抗生素药物与细菌进行抗衡，但新药发明难度越来越大，并非长久之计。
生物学界也曾通过发明辅助药物抑制细菌的水解酶活性，但目前这部分药物只对少数细菌有效果，且细菌也会对其产生耐药性，临床使用受到很大限制。
突破：发现改变耐药细菌细胞膜的“开路先锋”
细菌耐药性已演变成全球公共卫生的重大威胁之一。
2011年世界卫生日主题即为“控制抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用”。2016年G20杭州峰会上，“采取包容的方式应对抗生素耐药性问题，以实证方法预防和减少抗生素耐药性，同时推动研发新的和现有的抗生素”被写入峰会公报。2017年，G20汉堡峰会公报再次提到，抗菌药物耐药性对公共卫生和经济增长的威胁日益严重。
新抗生素药物的发现越来越难，设法提高现有抗菌药物的杀菌作用成为必然选择。近20年来，彭宣宪和他的科研团队苦心钻营现有抗生素与细菌的反应机制关系，寻找提高现有抗生素杀菌效率的方法。
2021年末，他们有了新的突破。由中山大学生命科学学院彭宣宪和李惠课题组、彭博课题组，中山大学附属第三医院张天托课题组、陈壮桂课题组，以及厦门大学附属中山医院杨天赐课题组联合开展的研究中，发现了改变耐药细菌细胞膜的“开路先锋”。
陈壮桂解释道，增加抗生素的杀菌效率，归根结底就是增加细菌胞内抗菌药物的浓度。“在研究过程中，我们发现一个非常有趣的现象，在物质代谢方面，对抗生素耐药的细菌和敏感的细菌两者存在显著的区别。通过对关键代谢物进行补充，可将抗生素耐药的细菌改变为敏感的细菌，从而将其杀灭；简而言之，从细菌的代谢机制入手，我们找到了打开细菌胞膜‘大门’的钥匙。”
课题组通过高通量的实验数据发现，氨基酸的成分之一——谷氨酰胺可以直接影响细菌的代谢状态，改变细胞膜的通透性。
中山大学生命科学学院教授彭博。
中山大学生命科学学院教授彭博向南都记者介绍，通过正常饮食，人体内正常条件下有一定浓度的谷氨酰胺。而他们在实验中发现，耐药菌样本的谷氨酰胺含量很低，“这说明细菌在防御抗生素时，它的代谢环境里不需要这个东西。”
由此，课题组大胆猜测，加大谷氨酰胺的浓度改变细菌代谢状态环境，是否可以减缓细菌的耐药机制？
通过大量实验，课题组发现，增加谷氨酰胺的浓度后，细菌环境被伪装成一个“安全”状态，细菌不再启动抵御机制。彭博进一步解释，细菌卸下武装后，其细胞膜通透性不再降低。谷氨酰胺帮助原本被“拒之门外”的抗生素成功进入细菌胞内，成功发挥杀菌作用。
课题组发现，这一招对耐药的大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、迟缓爱德华菌、溶藻弧菌、副溶血性弧菌等细菌均有作用。同时，谷氨酰胺可以有效减缓细菌的耐药性。
新方向：使用谷氨酰胺控制细菌耐药机制
课题团队成员之一、中山大学附属第三医院呼吸与危重症医学科主任张天托深耕呼吸系统感染性疾病、慢性阻塞性肺病等领域。
中山大学附属第三医院呼吸与危重症医学科主任张天托。
他向南都记者介绍，ICU病房内的重症病人在免疫力低下时极易发生获得性细菌感染，尤其是对常用抗生素耐药的细菌，这些感染常常威胁到患者生命。“这都是我们在临床治疗上比较棘手的情况，多药耐药细菌让我们无药可用。”
中山大学附属第三医院大儿科主任，儿科ICU主任和过敏科副主任陈壮桂。
陈壮桂是中山大学附属第三医院大儿科主任，同时兼任儿科ICU主任和过敏科副主任，他的工作常年与患呼吸系统疾病、哮喘、过敏等疾病的孩子打交道。
他向南都记者介绍，感染性疾病目前依然是全球儿童的第一大杀手。在儿科临床诊治上，针对肺炎等细菌感染性疾病，患者如果滥用抗生素，有可能导致其成长过程中体内菌群系统发生紊乱，“相当于孩子体内从小开始培养耐药性细菌。”陈壮桂称，儿童患细菌感染性疾病后难以治愈的情况在临床上并不少见。
课题组实验室。
面对临床控制细胞耐药性的问题，此次课题的研究成果为医学用药提供了新的方向。陈壮桂向南都记者表示，相对比以往使用新抗菌药的方式，使用谷氨酰胺控制细菌耐药机制这个思路，不失为一个“绿色环保”的策略。“未来，相信我们可以找到更多类似谷氨酸胺的物质，辅助抗生素对抗细菌耐药性。”
目前，该研究成果论文已经在《科学·转化医学》杂志上发表。此外，值得庆贺的是，该研究成果进行同步临床转化，已经获得中国和美国发明专利，广东利泰制药股份有限公司正在研发新药，有望为临床医生抗击耐药细菌提供高效低毒的武器。
中山大学生命科学学院教授李惠。
这个科研成果也为科学家们在探索细菌耐药机制方面提供新的可能。课题团队成员、中山大学生命科学学院教授李惠告诉南都记者，这个发现为抗生素的有效利用开辟了一个新的方式。“我们可以利用现有抗生素，不用再为新抗生素的发明发愁。”
出品：南都即时
采写：南都记者 黄小殷
摄影/视频：南都记者 吴佳琳
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