氨基酸形成多肽的方式
只有不同种类的氨基酸才能形成多肽
氨基酸是组成多肽分子和蛋白质的基本组成单位。两个以上的氨基酸之间以肽键相连，形成的“氨基酸链”就叫做肽。它们也是生命体的重要组成部分。酰胺键形成是化学和生物学中最重要的反应之一，但目前尚无化学方法在水中完全实现20种α-氨基酸的连接反应。
在生命的起源过程中，肽或蛋白质应该扮演着极其重要的角色，生命起源中的第一个蛋白质（多肽）分子是如何产生的呢？这就产生一个类似“先有鸡还是先有蛋”的问题。因此，多肽或蛋白质通过依赖硫代物连接反应合成应该更早于对RNA依赖的基因表达合成。通常情况下，氨基腈需要苛刻的条件（如强酸或强碱）才能合成氨基酸，然后通过氨基酸在各种条件下进行合成为多肽。而最原始的肽是如何形成的呢？
基于此，伦敦大学一研究团队发表在国际顶级期刊《Nature》上报道了一种简易的直接从氨基腈制备多肽的方法。氨基睛比氨基酸更容易在水中形成肽键，使得利用氨基睛自身活性很容易的在水中实现转化为相应的多肽。按照原始地球的环境状态，研究者们猜测了如图1 a的多肽合成路线，通过氨基睛（AA-CN）多次的迭代循环反应制备多肽,如图1b，AA-CN直接在水溶液中（中性）直接很难高效的合成多肽，则需要在N端先进行与AcSH反应的酰胺化，这是极其关键的一步，这不仅可以抑制DKP多肽的降解，而且可以促进多肽的生成。研究证明了这一方法和路线对于合成多肽具有极高的选择性和高效性。这似乎更加有利于开启了对生命起源的理解。
图1-氨基睛硫代物的连接反应。a, 氨基睛（AA-CN）多次反复循环硫解、水解并和AA-CN连接生成Ac-AAn-CN(绿色)；b，没有观察到AA-CN(洋红色)的硫解反应生成AA-SH(黑色)，而N -乙酰氨基腈的硫解反应(Ac-AA-CN，红色) 到生成Ac-AA-SH(蓝色)是简易的；c，多肽被DKP诱导降解被N端的酰胺化所抑制；d, 1H NMR谱图，(i) Gly-CN (洋红色); (ii) 在室温下,用硫代乙酸(3 equiv.)和K3[Fe(CN)6](9 equiv.)在pH9水中合成的Ac-Gly-CN(定量，红色)，(iii) Ac-Gly-SNH2(定量，橙色)由Ac-Gly-CN(50 mM)与H2S(10 equiv.)在室温下pH9水中的反应1天合成， (iv) 在pH9和60°C下,通过水解Ac-Gly-SNH2(50 mM)1天合成的Ac-Gly-SH(81%，蓝色)， (v) Gly-CN(2equiv.，洋红色)和K3[Fe(CN)6](3 equiv.)在室温下pH 9水中反应20min合成的Ac-Gly2-CN(定量;绿色)， (vi) 纯 Ac-Gly2-CN；e, 1H NMR谱图, 同系物 Ac-Gly-CN (红色) 和 Ac-β-Ala-CN (棕色) 与 H2S (10 equiv.,pH 9, 室温, 1 d)反应, 具有强烈选择倾向生成有利于蛋白质基硫化物Ac-Gly-SNH2(橙色)。
表1-氨基睛的连接反应以及氨基酸硫代物的合成
表2-通过连接反应合成N-酰化寡肽和含睛基多肽
表3-N-酰胺化寡肽合成的高度化学选择性
研究团队通过实验证明了，AA-SNH2直接水解得到AA-SH的低效（如图1b），而Ac-AA-SNH2在未催化下生成Ac-AA-SH是AA-SNH2生成AA-SH效率的7倍，并且在相同活性基团反应条件下，Ac-AA-SH结构更加稳定，这进一步验证了从Ac-AA-SNH2到Ac-AA-SH水解的高效性（如表1）以及合成路线的合理性（如图1b，1c），也证明了N端的酰胺化的关键作用。在AA-CN的迭代循环连接反应中，即使在较宽的温度范围（3-60℃）和不分离中间产物以及不提纯的情况下，仍能得到高效的多肽（如表2，3）；特别是在中性溶液中，表现出极其优越的化学选择性（如表1，3）。虽然，由此去制定一种对于所有形成蛋白质的氨基酸连接成肽的普适通用方法仍然需要进一步研究探索，但该论文报道的方法为理解早期生命起源提供了有益的指导。
文章链接
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1371-4
（来源：高分子科学前沿）
《Nature》突破传统，不用氨基酸，在水中合成多肽,只有不同种类的氨基酸才能形成多肽
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